ISSN 0350-2899, 36(2011) br.2 p.103-114

UVOD I DEFINICIJE

Menopauza predstavlja poslednju menstruaciju u životu žene koja se javlja od 40. do 60. godine, dok se najčešće javlja oko 51. godine života [1]. Nakon menopauze nastaje amenoreja, jer u jajnicim zbog starenja nema više raspoloživih folikula koji bi odgovorili na stimulaciju gonadotropina. Ovo je za svaku ženu očekivani i neminovni događaj koji predstavlja kraj generativne, ali i vegetativne funkcije jajnika.
Izraz menopauza se u praksi češće koristi kao sinomim za klimakterijum, različito dug period u životu žene koji počinje gašenjem ovarijalne funkcije, a završava se oko 70. godine života, kada nastupa senijum.
Period od početka gašenja ovarijalne funkcije, u ranim pedesetim pa do godinu dana nakon poslednje menstruacije nazivamo perimenopauza. Nakon toga nastupa postmenopauza koja je period koji počinje godinu dana nakon poslednje menstruacije i traje do senijuma.
Gašenje vegetativne funkcije uzokuje nedostatak estrogena, što dovodi do simptoma i promena koje mogu znatno narušiti kvalitet života i zdravlje žene. Iako je menopauza, u širem smislu, prirodna i sama po sebi nije indikacija za hormonsku supsti-tucionu terapiju (HST), posledice nedostatka estrogena mogu zahtevati hormonsku supstituciju i u perimenopauzi i u postmenopauzi.

INDIKACIJE ZA HORMONSKU SUPSTITUCIONU TERAPIJU

Danas se donekle izmenio stav o indikacijama za hormonsku supstituciju u odnosu na period od pre desetak godina. Prema preporukama Intrenacionalnog udruženja za menopauzu [2] indikacije za hormonsku supstituciju su:
• rani simptomi estrogenske deficijencije: vazomotorni, psihički i kognitivni simptomi [3],
• intermedijarni simptomi koji nastaju zbog urogenitalne atrofije [4] i
• kasni simptomi, prevencja i lečenje osteoporoze [2].
Iako su mnoge studije [5, 6] pokazale da estrogeni imaju pozitivan efekat na lipidni staus: smanjuju ukupni holesterol i "low density" liporoteine (LDL) a povećavaju "high density" lipoproteine (HDL), povećavaju arterijski protok i pozitivno deluju na endotel krvnih sudova [7], prevencija kardio-vaskularnih bolesti nije indikacija za hormonsku supstitucionu terapiju.

RANI SIPTOMI ESTROGENSKE DEFICIJENCIJE

U vazomotorne simptomi spadaju: valunzi, noćna znojenja, lupanje srca, gušenja, vrtoglavice i bolovi u zglobovima mišićima. Najčešći vazomotorni simptomi jesu navale vrućine i znojenje koji se javljaju kod 75% žena u klimakterijumu, pri čemu su kod trećine pacijenta jakog intenziteta [8]. Vazomotorni siptomi se javljaju i u postmenopauzi i u perimenopauzi. Pojava, intenzitet i trajanje je potpuno idividualno i šaroliko. U perimenopauzi se mogu javiti i kod onih žena koje još imaju uredan ciklus [9, 10]. U početku perimenopauze se grupišu u premenstrualnom delu ciklusa pa ih je teško razlikovati od premenstrualnog sindroma. S druge strane, prvi put se mogu javiti tek u kasnoj post-menopauzi, tj, nekoliko godina nakon menopauze. Intenzitet i učestalost vazomotornih simptoma je takođe individualan: od nekoliko puta mesečno u trajanju od par sekundi, do desetine puta dnevno ponekad u trajanju do pola sata. Valunzi se mogu javljati u periodu od samo nekoliko meseci, najčešće par godina, ali ponekad traju i više od deset godina i ne prestaju ni sa početkom senijuma [11].
Prema sprovedenim istraživanjima [12] u našoj populaciji 89% žena u perimenopauzi i 86% žena u postmenopauzi imaju bar neki od vazomotornih simptoma. U perimenopauzi se najčešće javljaju bolovi u zglobovima i mišićima kod oko 60%, a zatim valunzi kod oko 41% žena. U postmeno-pauzi su najčešći simptomi valunzi koji se javljaju kod 66% žena.
Etiopatogeneza vazomotornih simptoma nije potpuno razjašnjena. Starija hipoteza povezuje nastanak vazomotornih simptoma sa visokim koncentracijama LH [13], dok prema novijim hipotezama deprivacija estrogena dovodi do smanjenog izlučivanja beta endorfina u hipotalamusu i hipofizi [14]. Nedostatak inhibitornog dejstva beta endorfina dovodi do alteracije GnRh neurona u hipotalamusu i termoregulacionog centra, a nedostatak katehol estrogena dovodi do aktivacije centralnog alfa adrenergičnog sistema [15].
Kulturološke različitosti koje mogu da dovedu do varijacija u pojavi menopauzalnih simptoma, dobro su poznate. Posebno je teško determinisati psihičku simptomatologiju jer je postmenopauza doba kada razni životni problemi vrše snažan uticaj na psihu žene. Epidemiološka istraživanja pokazuju da 50% žena u klimakterijumu pati od nekih psihičkih i kognitivnih problema koje možemo povezati sa nedostatkom estrogena [16]: strahovi, teskobe, razdražljivost, plačljivost, apatija, depresija, nesanica, smanjena motivacija za rad, nedostatak životne radosti i energije, hroničan umor. Epidemiološko istraživanje u našoj populaciji ukazuje da su psihički simptomi češći kod žena u perimenopauzi (81%), nego kod žena u postmenopauzi (63%) [12]. Nesanica može biti uzrovana različitim faktorima kao i ostali psihički simptomi i veoma je teško istražiti direktnu povezanost sa nedostatkom estrogena [17], tako da je u praksi važno istražiti uzrok ovih simptoma ili pokušati sa supstitucionom terapijom u trajanju od dva do tri meseca kao dijagnostičkom terapijom. Kognitivni simptomi podrazumevaju smanjenu pažnju, koncentraciju, gubitak memorije. Nedostatk estrogena se smatra odgovornim za pogoršavanje ovih simptoma nezavisno od starosti, što podupiru studije u kojima hormonska supstitucija dovodi do poboljšanja kognitivnih sposobnosti žene koja je u estrogenskoj deficijenciji [18].
Nedostatak estrogena može na dva načina uticati na pojavu psihičkih [19] i kognitivnih simptoma. Prvi način je domino efekat estrogena [20], pod kojim podrazumevamo da estrogenski uslovljeni vazomotorni simptomi: noćno znojenje, valunzi i nesanica dovode do hroničnog umora žene koji generiše ostale psihičke simptome kao što su nervoze, razdražljivoti, apatija, slabije koncentracije i memorije.
S druge strane, smatra se da nedostatk estrogena deluje direktno na strukture u mozgu [21]. Odavno je dokazano postojanje estrogenskih i androgenih receptora u mozgu [22], pa promena u nivou seksualnih hormona direktno i preko metabolizma kateholamina može delovati na menjanje funkcija mozga, posebno onih centara u hipokampusu koji su odgovorni za afektivni život.

INTERMEDIJARNI SIMPTOMI

Intermedijarni simptomi se dele u dve grupe: simptomi vezani za atrofične promene urogenitalnog sistema i simptomi vezani za promene kolagena u vezivnom tkivu kože i drugih organa. Potrebno je izvesno vreme da nedostatak estrogena dovede do atrofičkih promena na tkivima, tako da se ovi simptomi javljaju i bivaju izraženiji kako vreme protiče i traje hipoestrogeno stanje. Žene kod kojih je sluzokoža urogenitalnog trakta izrazito osetljiva na nedostatk estrogena, veoma rano, čak u perimenopauzi mogu osećati tegobe zbog atrofičkih promena, posebno na vagini i vulvi; suvoća, pečenje bol, dispareunija. Skoro polovina žena u postmenopauzi ima simptome vaginalne atrofije [23]. Nedostatak stimulativnog delovanja estrogena na urogenitalnu i pelvičnu prečagu i organe donjeg urinarnog sistema dovodi do funkcionalne stres inkontinencije, urgentne inkontinencije, cistitisa i cistalgija [24].
Lekari veoma retko pitaju pacijenta za ove tegobe, a i sami pacijenti ih nerado spominju pa se smatra da je broj žena sa ovim problemima veći od spomenute [25]. Hormonska supstitucija može značajno smanjiti i eliminisati tegobe vaginalne atrofije [26], kao i tegobe zbog funkcionalnih atrofičkih promena u organima donjeg urinarnog trakta [27]. Terapija ovih simptoma nije nužno sistemska već se mogu rešiti i lokalnom estrogenskom terapijom [28].
Estrogeni preko svojih receprora stimulišu fibro-blaste koji su odgovorni za produkciju kolagena, elastina i hijaluronske kiseline u koži [29]. Kolagen omogućava strukturu i snagu tkiva, elastin obezbeđuje elastičnost kože, a hijaluronska kiselina vlažnost. Estradiol takođe povećava sposobnost epidermisa da sačuva vlažnost kože i znatno utiče na zaceljivanje rana. Smanjenje ili gubitak kolagena iz kože najbrži je nekoliko godina nakon menopauze, a zatim se stopa gubitka smanjuje. Prvih pet godina nakon menopauze se izgubi oko 30 % kolagena u koži. Smanjenje kolagena i potkožnog tkiva smanjuje debljinu i elastičnost kože, turgor i vitalnost pa se koža brže nabora, postaje suva i tanka bez turgora. Simptomi ili tegobe na koje se pacijenti žale jesu suvoća kože, perutanje, svrab ali i nezadovoljstvo izgledom kože, posebno kože lica, a HST može umanjiti ili usporiti atrofične promene kože [30].
Smanjenje libida nije direktna posledica deprivacije estrogena, već je za to odgovoran nedostatak androgena [31]. Uticaj deprivacije estrogena na libido je posredan. Atrofične promene i smanjena senzorička osetljivost vagine, umor i despresivnost produbljuju seksualne problema žene, a posredno se reflektuju i na libido partnera.

KASNI SIMPTOMI

Estrogeni deluju na koštano tkivo tako što inhibišu koštanu razgradnju, odnosno aktivnost osteoklasta, što sekundarno dovodi do povećanja koštane mase [32]. Nedostatak estrogena u klimakterijumu posebno u postmenopauzi dovodi do povećane resorpcije kosti što vodi u primarnu osteopeniju i osteoporozu [33]. Postmenopauzalna osteoporoza je najozbiljnija posledica nedostatka estrogena u postemenopauzi. Proces razgradnje koštanog tkiva najintezivniji je u ranoj menopauzi, dok se posledice osteoporoze, frakture, ispoljavaju tek nekoliko godina kasnije [34]. Kod većine žena možemo očekivati razvoj postmenopauzalne osteoporoze, a kod polovine žena starijih od 60 godina možemo naći barem jednu osteoporotičnu frakturu [35]. Zbog povećanja populacije starih ljudi, osteoporoza postaje znatan ne samo medicinski već i socio-ekonomski problem [36]. Hormonskom supstitucijom možemo preventivno delovati na razvoj osteoporoze i smanjiti rizik za osteoporotične frakture [37]. Bolje rezultate možemo očekivati ako preventivnu terapiju započnemo u ranoj postmenopauzi i ukoliko je dužina primene najmanje 5 godina [38]. Iako HST dovodi do sekundarnog povećanja gustine koštane mase, u dugoročnoj primeni se pokazuje samo antiresorptivni efekt [39]. Progestageni u hormonskoj supstituciji ne utiču negativno na estrogenski antiresorptivni efekat [40], već neki progestageni, kao što je noretisteron acetat ispoljavaju osteoprotektivni efekat [41].
Ukoliko se pacijent žali na simptome, lekar treba da predloži hormonsku supstituciju koja može umanjiti tegobe i simptome, ali je isključivo pacijent taj koji odlučuje da terapiju prihvati ili odbije. Pacijent subjektivno doživljava intenzitet i značaj simptoma, a bez potpune informacije o terapiji najčešće ima o njoj nepotpunu ili neistinutu sliku. Lekar je dužan da ponudi objektivne činjenice o terapiji da bi očekivanja pacijenta bila realna. Ukoliko se pacijent odluči za supstitucionu terapiju, lekar individualno prilazi svakom pacijentu, nalazi pravu meru leka vodeći računa ne samo o indikacijama već i o opštem zdravstvenom stanju pacijenta, obolenjima u anamnezi, apsolutnim i relativnim kontraindikacijama. Ukoliko lekar nije dobro informisan i edukovan u ovoj oblasti, događa se da iz straha i nesigurnosti ne predloži terapiju ili odgovori pacijenta od njegovog zahteva. Na taj način, svesno ili nesvesno, uskraćuje pacijentu potrebnu pomoć. S druge strane, ne poznavajući kontraindikacije i rizike terapije, lekar terapiju olako prepisuje onim pacijentima kojima nije indikovana, ne vodeći računa da nekima od njih može ugroziti zdravlje ili predstavljati rizik na koji pacijenti nisu pristali.

VRSTA I NAČIN APLIKACIJE

Klasična hormonska supstitucija podrazumeva nadoknadu estrogena i progestagena ili progesterona u cilju prevencije i lečenja hormonski zavisnih simptoma i obolenja u menopauzi.

Estrogeni
Nedostatak estrogena se supstituiše prirodnim estrogenima: 17 beta estradiolom, estradiol valeratom, estradiol piperazin sulfatom i konjugovanim estrogenima. Neki preparati sadrže estrogene indentične onima koje izlučuje jajnik npr, estradiol, a drugi sadrže spojeve estrogena koji u telu metaboliziraju u prirodne metabolite estradiola i kao takvi deluju. Doza se podešava individulno, prateći terapijske efekte i pojavu neželjenih simptoma. Jedan od ciljeva terapije je da se što manjom dozom postigne željeni efekt. Pre samo nekoliko godina srednja efektivna doza je bila ona koja odgovara količini 0, 625 mg konjugovanih estrogena, a danas se većina preparata pravi sa duplo manjom količinom estrogena.
Aplikacija estrogena može biti: oralna, transdermalna, perkutana, subkutana, intranazalna, intramuskularna, intravaginalna. Koji način aplikacije će biti primenjen, zavisi od preparata koje imamo na tržištu, kinetike i metaboličkog delovanja leka koji želimo postići i želje pacijenta. Bilo koja aplikacija estrogena može se dati na dva različita načina ili režima. Kontinuirani režim podrazumeva svakodnevnu primena estrogena, bez pauze, a ciklički režim podrazumeva da se estrogeni daju svakodnevno tri nedelje, nakon čega sledi jedna nedelja pauze.
Kod nas na tržištu nema široke palete preparata. Dostupne su tablete za oralnu aplikaciju estrogena i flasteri za transdermalnu aplikaciju, koji su praktično jedina mogućnost za parenteralnu primenu. Poznavajući osnovne razlike u metaboličkom delovanju oralno i parenteralno aplikovanih estrogena lekar će bolje individualno prilagoditi terapiju, omogućiti manji rizik i bolje prihvatanje terapije od strane pacijenta.
Oralna aplikacija podrazumeva količine estradiola merene u miligramima (1 ili 2 mg dnevno), dok se transdermalnim flasterom daju količine merene mikrogramima (25, 50 ili 100µg dnevno). Nakon oralne aplikacije konverzija estadiola u estron započinje već u mukozi creva, a metabolizam se nastavlja u jetri. Zbog visoke inicijalna konverzija nakon ingestije odnos estradiola i estrona je u cirkulaciji 1:4 u korist estrona. Koncentracije estrona su nakon aplikacije visoke, a kasnije se smanjuju, jer apsorpcija iz creva vremenom opada. Sva količina estrogena nakon ingestije pasira jetru pa ispoljava snažan efekt na metabolizam hepatocita [42].
Transdermalna aplikacija estradiola omogućava ujednačenu plazma koncentraciju estrogena. Nema nagle i visoke konverzije estradiola u estron, a daleko manja količina aplikovanog estradiola pasira jetru u prvoj pasaži, pa je i uticaj na metabolizam u jetri daleko manji nego kod oralne aplikacije.
I oralno i transdermalno aplikovani estrogeni smanjuju ukupan holesterol [43]. Dok oralni estrogeni neznatno povečavaju frakciju triglicerida, transdermalni estrogeni ovu frakciju lipida smanjuju [44]. I jedni i drugi smanjuju LDL, ali samo oralno aplikovani estrogeni povećavaju HDL frakciju [45]. Oralno aplikovani konjugovani estrogeni povećavaju nivo angiotenzinogena ali ne renina, a smanjuju antitrombin III. Oralna aplikacija utiče na povećanje faktora VII i faktora VIII.
Transdermalno aplikovani estrogeni ne povećavaju nivo angiotenzinogena ali povećavaju nivo antitrobina III, a smanjuju faktor VII i fibrinogen [46]. Iako pojedine studije dokazuju da samo oralna terapija smanjuje nivo plazminogen activator inhibitora-1 (PAI 1) [47] , neke tvrde da i transdermalno aplikovani estrogeni smanjuju sintezu PAI- 1 [48]. Zbog dokazanih metaboličkih antitrobotičkih efekata koje ispoljava transdermalna HST [49], ali i kliničkih rezultata koji sugerišu, iako ne potpuno jasno, da trandermalna aplikacija nema rizik za trombozu [50], ovaj način primene ima prednost kod pacijenta sa hipertenzijom, proširenim venama, trombozama u anmnezi. Bez obzira na aplikaciju, estrogeni daju pozitivan efekat na simtome [51].

Progestageni
Progestageni se uvode u hormonsku supstituciju isklučivo zbog protektivnog delovanja na endometrijum, pa se daju samo onim ženama koje imaju intaktan uterus. Efekat progestagena na endometrijum zavisi od doze i dužine primene. Mogu dovesti do sekretorne transformacije ili atrofije endometrijuma ukoliko je endometrijum pripremljen delovanjem estrogena. Kontinualna ili ciklična primena progestagena od najmanje deset dana u ciklusu smanjuje rizik za karcinoma endometrijuma na nivo koji imaju žene koje nisu na estrogenskoj terapiji [52]. Progestageni iz grupe 17 hidroksi progesterona ili 19 nor testosterona daju se u količini koja odgovara 1 mg noretisteron acetata. Primena može biti ciklična; 10 do 14 dana u ciklusu ili kontinualna: svakodnevno bez pauze. Aplikacija progestagena može biti oralna, transdermalna, vaginalna ili lokalna, ukoliko se upotrebe intrauterine spirale medicirane levonorgestrelom.

REŽIM PRIMENE HORMONSKE SUPSTITUCIJE

Perimenopauza
U perimenopauzi je indikovana ciklična ili sekvencijalna terapija u kojoj se i estrogeni i progestageni daju ciklično, sa pauzom od sedam dana. Estrogeni se mogu davati i kontinualno ali se progestageni u tom slučaju ordiniraju ciklično 10 do 14 dana. I u jednom i u drugom slučaju krvarenja se javljaju nekoliko dana nakon prekida progestagena, u pravilnom, cikličnom i predvidivom ritmu. Kada pacijent ima simptome koji mogu zavisiti od hormonskih promena, npr. glavobolje, posebno migrene i depresija, savetuje se kontinualni režim primene estrogena uz cikličnu primenu progestagena. Kontinuirani režim kombinovene HST u perimenopauzi izazvao bi neuredna i nepredvidiva krvarenja zbog znatne fluktuacije endogenih hormona, što bi dovelo do neprijatnosti, straha i neprihvatanja terapije od strane pacijenta.

Postmenopauza
U postmenopauzi se može dati sekvencijalni režim terapije posebno u ranoj postmenopauzi. Ali ovakav izbor režima isključivo određuje pacijent koji želi da i u postmenopauzi još uvek ima mesečna krvarenja. Razlozi za to mogu biti različiti, a najčešće su psihološke prirode. Treba da znamo da će većina žena koja u postmenopauzi uzima sekvencijalnu hormonsku terapiju ipak će nakon izvesnog vremena odgovoriti amenorejom [52] i da tada nema razloga da se ne pređe na kontinualni režim terapije. Kontinualni režim HST omogućava da pacijent u postmenopauzi dobije pun željeni efekt hormonske suptitucije, a bez neželjenih krvarenja. Jedan od neželjenih simptoma u prvim mesecima ovog terapijskog režima je neuredno oskudno krvarenje [53] koje se najčešće javlja samo u prvim ciklusima terapije. Da bi pacijent dobro prihvatio i nastavio terapiju uprkos ovom neželjenom simptomu, potrebno je da bude dobro informisan o pojavi, trajanju i značaju krvarenja. U protivnom, ovaj prolazni simptom može biti razlog za prekid terapije.

Histerektomija
Kod histerektomisanih pacijenata se ordinira samo estrogenska terapija. Progestageni nisu potrebni, jer nema endometrijuma kojeg treba zaštititi od proliferativnog delovanja estrogena. Režim primene estrogena može biti kontinualni ili ciklični. Ako su simptomi jako izraženi bolje je odabrati kontinualnu primenu estrogena. U slučaju da u anamnezi pacijenta postoji endometrioza, savetuje se kontinualna kombinovana estrogensko progestagenska hormonska supstitucija [54].

KONTRAINDIKACIJE

Apsolutne kontraindikacije za primenu HST su:
• trudnoća i laktacija,
• nedijagnostikovano vaginalno krvarenje,
• karcinom dojke,
• karcinom endometrijuma koji obuhvata više od jedne trećine miometrijuma
• akutna oboljenja jetre
• akutne tromboembolijske bolesti.

Relativne kontraindikacije za primenu HST podra-zumevaju ona obolenja ili stanja koja žena ima ili navodi da je imala koja se mogu ponovno aktivirati, pojaviti ili pogoršati upotrebom hormonske supstizucije:
• migrene,
• miomi,
• atipična duktalna hiperplazija,
• holecistitis i holangitis,
• endometrioza,
• tromboembolije u anamnezi,
• obolenja jetre u anamnez,i
• otoskleroza,
• holestatska žutica u trudnoći,
• karcinom dojke i endometrijuma u anamnezi.

SPOREDNI EFEKTI

Sporedni efekti se retko javljaju i najčešće su mi-norni te su retko uzrok prekidanja terapije:
• gastrointestinalni - muka, nadutost, proliv, gubitak apetita,
• dojke - nabreklost i osetljivost, iscedak iz dojke,
• ekstremiteti - bolovi ili grčevi u nogama, edemi,
• povećanje telesne mase,
• centralni nervni sistem - glavobolja, migrena, vrtoglavica, nervoza, depresija,
• koža - iritacija, akne, crvenilo i svrab na mestu aplikacije ili kontaktni alergijski dermatitis,
• genitourinarni sistem - leukoreja, uvećanje uterusa ili mioma, krvavljenje kod žena sa uterusom.
Neželjeni efekti hormonske supstitucije najčešće su dozno zavisni pa nakon izvesnog vremena bivaju slabiji i nestaju. Mogu biti razlog nezadovoljstva ili prekida terapije, posebno ako pacijent nije upozoren na mogućnost nastanka neželjenih simptoma ili je izostala potrebna podrška od strane ordinirajućeg lekara. Kod pojave sporednih efekata treba da dijagnostikujemo da li su nastali kao sporeni efekti estrogena ili progestagena. Dozu estrogena treba smanjiti ili preći na drugi način aplikacije, a progestagene menjati ili smanjiti dozu.

RIZICI

Da bi primena hormonske supstitucije optimalno zadovoljila zahtev i očekivanja, potrebno je upoznati pacijenta sa mogućim rizicima i neželjenim efektima. U fokusu interesovanja pacijenta i lekara su prvenstveno rizici za kardiovasku-larna i cerebrovaskularna obolenja i karcinom dojke.

RIZIK ZA KARCINOM DOJKE

Rezultati istraživanja koji povezuju HST i rizik za karcinom dojke su neujednačeni i zavise od vrste, doze i trajanja terapije u pojedinom istraživanju. Nekoliko meta analiza pokazuju da je rizik za karcinom dojke kod primene HST veći od rizika u populaciji koja ne uzima HST (RR 1.06 - 1.3) [55]. Istraživanja nekih autora pokazuju da je rizik za karcinom dojke veći kod primene kombinovane estrogensko progestagenske terapije (RR 1.1–1.8) nego kod primene samo estrogenske terapije (RR 1.0–1.4]) [56]. Rezultati Women’s Health Initiative (WHI) studije takođe pokazuju da primena estrogensko progestagenske terapije duže od 5 godina povećava rizik za karcinom dojke [57], ali da primena estrogena bez progestagena kod histerektomisanih žena nije dovela do povećanja rizika za karcinom dojke, već je u toj grupi rizik iznenađujuće nešto manji nego u grupi žena koje su uzimale placebo [58].
Žene su u većem riziku za karcinom dojke ako imaju u prvom kolenu rođaku sa anamnezom karcinoma [59]. Neka istraživanja [60], iako ne sva [61], pokazuju da hormonska supstitucija u ovoj grupi žena dodatno povećava rizik za karcinom dojke. Zato je stav pojedinih kliničara [62] da se ovoj rizičnoj grupi žena ne savetuje HST.
Žene koje imaju BRCA1 i BRCA2 mutacije, imaju znatno povećan rizik za karcinom dojke, ali se ne zna pouzdano da li bi, i koliko bi, primena HST povećala postojeći rizik.
U malim opservacijskim studijama kod žena koje u anamnezi imaju karcinom dojke nije dokazano da bi primena HST dovela do povećane stope rekurentne bolesti ili smrtnosti [63, 64, 65]. Ove studije podupiru stav, koji se poslednjih godina primenjuje u praksi, da se pacijentima koji u anamnezi imaju karcinom dojke ordinira HST ukoliko je to za njih značano i neophodno, ukoliko je indikacija donesena na zahtev pacijenta koji je dobro informisan i uz brižljive kontrole.

Rizik za kardiovaskularna obolenja (KVO)
Na temelju poznatih pozitivnih efekata HST sprovedeno je "PEPI" kliničko istraživanje [66] sa ciljem da ustanovi kako ova terapija deluje na neke od rizika za kardiovaskularna oboljenja (KVO): lipidni status, fibrinogen, insulin i krvni pritisak. Rezultati su bili obećavajući, jer je estrogenska i estrogensko progestagenska terapija u cikličnom i kontinualnom režimu dala pozitivne rezultate na lipidni status, ne menjajući negativno ostale parametre. Ovo istraživanje i njemu slična dala su povoda da se u indikacije za hormonsku supstituciju uvede i prevencija KVO. Uprkos rezultatima mnogih observacijskih studija i nesumnjivim biološkim pokazateljima, rezultati kliničkih istraživanja uglavnom nisu podržali hipotezu da hormonska supstitucija smanjuje rizik za KVO. HERS I studija [67] je prvo randomizirano kontrolisano placebo kliničko istraživanje sprovedeno sa ciljem da ustanovi vrednost HST u sekundarnoj prevenciji KVO. Rerezultati studije nisu pokazali pozitivan efekt HST u sekundarnoj prevenciji KVO (RR 0.80–1.22). Naprotiv, primećen je povećan rizik za kardiovakularna obolenja u prvoj godini terapije koji se smanjuje sa daljnom primenom. HERS II studija [68] u kojoj je terapija sprovedena 6.8 godina je potvrdila rezultate prvog istraživanja. HST ne smanjuje rizik za KVO kod žena kod kojih već postoji koronarno arterijsko obolenje. Rezultati WHI studije [72] koji se odnose na primenu kombinovane hormonske supstitucije kod zdravih žena u postmenopauzi podržavaju već poznate zaključke iz gore napomenutih studija da kombinovana HST ne smanjuje ni primarni, ni sekundarni rizik za kardiovaskularna obolenja već naprotiv povećava rizik za kardiovaskularna obolenja (RR 1.02-1.72). S druge strane, primena estrogena bez progestagena ne povećava rizik za kardiovaskularna obolenja. Ozbiljna kritika ovoj studiji i rezultatima odnosi se na dizajn studije, jer su u njoj zastupljene uglavnom starije žene od kojih mnoge nisu u postmenopauzi već u senijumu. Revizija rezulta WHI studije je dokazala ispravnost kritike jer rezultati te analize pokazuju da u grupi mlađih žena koje su primale samo estrogene rizik za kardiovaskularna obolenja nije povećan već je manji nego u placebo grupi [69]. Zaključak "The Papworth HRT atherosclerosis" studije koja se odnosi na transdermalnu aplikaciju isti je kao kod gore navedenih studija: transdermalna primena HST nije indikacija ni za primarnu niti za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih oboljenja
[70].

Moždani udar
Hormonska supstitucija povećava rizik za moždani udar bez obzira da li se radi o kombinovanoj estrogensko-progestagenskoj ili samo estrogenskoj terapiji [71]. Rizik koji je prisutan tokom terapije gubi se nakon prekida terapije, pokazuju rezultati WHI studije [72].

Tromboembolijska obolenja
Hormonska supstitucija, bez obzira na to da li je estrogenska ili estrogensko progestagenska, povećava rizik za tromboembolijska obolenja kod zdravih žene [70] kao i kod žena sa kardiovaskularnim obolenjima [73]. S obzirom da je incidenca tromboembolija kod zdravih žena u postmenopauzi veoma mala, apsolutni rizik od tromboembolija kod korisnika HST je takođe veoma mali. Ipak se savetuje oprez pri odluci o hormonskoj supstituciji kod žena koje u anamnezi imaju tromboembolije ili su u imobilizaciji dugi period
[74]. Pošto kongenitalna trombofilija nije česta, ne preporučuje se skrining pre uvođenja HST [75].

Sistemska obolenja
I estrogeni i testosteron indukuju antiinflamatorni i neuroprotektivni efekt. Hormonska supstitucija pozitivno deluje na multiplu sklerozu [76], reumatoidni artitis [77], psorijazu [78], osteoartritis [79] ali povećava rizik za egzacerbaciju lupusa [80] i astme [81].

Karcinom endometrijuma
Nesumnjivo je dokazano da neoponirani prolifera-tivni efekat estrogenske terapije na endometrijum povećava rizik za hiperplazije i neuredna krvarenja [82], kao i za karcinom endometrijuma [83], a da primene progestagena, koje ispoljavaju oponirajući efekat, dovode do smanjenja rizika na nivo koji imaju žene koje ne uzimaju hormonsku supstituciju u menopauzi [52].

Obolenja žučne kese
Opservacijske studije [84], jednako kao i randomi-zirane duplo slepe kliničke studije [85], pokazuju 1.5 - 2 puta povećani rizik za oboljenja žučne kese kod korisnika hormonske supstitucije.

Karcinom jajnika
Iako su rezultati dosadašnjih opservacijskih i kontrolisanih studija slučaja još nepotpuni i delimično konfliktni, ipak određena istaživanja pokazuju 1.5 - 2 puta veći rizik za karcinom ovarijuma kod primene hormonske supstitucije duže od deset godina [86, 87].

Endometrioza
Odavno se smatra da je endometrioza relativna kontraindikacija za primenu hormonske supstitucije zbog moguće reaktivacije procesa u postmenopauzi [88] čak i kod histerektomisanih žena zbog moguće rekuretne endomentrioze koja bi nastala od implantacije tokom oparacije [89] ili "de nuovo" formacije žarišta [90].

Karcinom debelog creva
Estrogenska i kombinovana estrogensko-progesta-genska HST značajno smanjuju rizik za karcinom debelog creva. Analize opservacionih studija [91] pokazuju da se rizik za karcinom i kolorektalne polipe smanjuje za 30% kod onih koji uzimaju terapiju, a za 12% kod onih koji su bilo kada ranije koristili hormonsku supstituciju. Rezultati WHI studije ukazuju na značajan protektivni efekt hormonske supstitucije kod zdaravih postmenopauzalnih žena u odnosu na karcinom debelog creva.

Dijabetes
Istraživanja pokazuju da je incidenca dijabetesa tipa II za 20% manja kod primene estrogenske [92], odnosno za 35% manja kod primene estrogensko progestagenske HST u postmenopauzi [93]. Rezultati WHI studije su gotovo indentični sa rezultatima navedenih studija kad je u pitanju estrogensko progestagenska supstitucija [94], ali u delu WHI studije sa primenom samo estrogena pokazano je smanjenje rizika od 12 % koje nije statistički značajno [95]. Iako nema dovoljno informacija o uticaju hormonske supstitucije kod žena sa dijabetesom meta analize Salpentera pokazuju da HST smanjuje rezistenciju na insulin i glikemiju kod tretiranih žena u postmenopauzi [96]. Ukoliko se oralna HST primenjuje kod pacijenta sa dijabetesom, poželjno je da se estrogen aplikuje u niskim dozama koje dovode do smanjena glikemija i ukupnog holesterola bez negativnog efekta na CRP i trigliceride [97]. Ni kod transdermalno aplikovane HST nije primećen negativni efekt na rezistenciju insulina i lipidni profil [98], niti na CRP [99], a ukoliko su trigliceridi u serumu već povišeni, transdermalna aplikacija ne dovodi do daljnjeg povećanja triglicerida. U terapiji pacijenata sa dijabetesom treba dati prednost mikroniziranom progesteronu (oralnom, vaginalnom ili intrauterusnoj aplikaciji), jer straživanja pokazuju da 19. nor-progestageni mogu smanjiti pozitivni efekat estrogena na HDL, osetljivost tkiva na insulin i funkciju endotela.

Alzheimerova bolest
Rezultati "Cache County" studije [100] kao i nekih drugih pokazuju da upotreba HRT duže od deset godina znatno smanjuje rizik za Alzheimerovo oboljenje, a neke studije upućuju na to da je ovaj pozitivan efekt izraženiji što su doze estrogena više [101] ili da se demencija može poboljšati [102]. Kontradiktorne rezultate imamo kada je u pitanju uticaj estrogena na kognitivne funkcije. S jedne strane sustudije koje pokazuju poboljšanje kogni-tivnih funkcija i memorije kod upotrebe HST [103], a s druge strane rezultati Women's Health Initiative Memory studije [104] nisu pokazali pozitivan efekt hormonske supstitucije na kongnitivne funcije i razvoj staračke demencije. U ovoj studiji se radi o ženama iznad 65 godina i na temelju ovih rezultata ne može se zaključivati o efektu HST kod mlađih postmenopauzalnih žena. Dokazano da estrogeni mogu smanjiti i prevenirati stvaranje amiloidnih depozita [105], ali Geerlins i sadarnici nalaze da je visoka doza estrogena povezana sa povećanim rizikom za vaskularnu demenciju [106], a Mulnard i saradnici u svojoj studiji ukazuju na to da HST ne može usporiti razvoj Alzheimoerove bolesti [107].

Krvni pritisak
Oralni estrogeni za razliku od transdermalno aplikovanih estrogena povećavaju hepatičku produkciju angiotenzinogena bez povećanja renina u plazmi [108]. Estrogeni imaju pozitivan efekt na vaskularna i endotelijalnu funkciju krvnih sudova: vazodilatatorni efekat [109, 110], produkciju azod oskida NO [111], produkciju bradikinina [112], što sve utiče na smanjenje krvnog pritiska. Novija istraživanja pokazuju da estrogeni indukuju "down" regulaciju AT1 receptora [113]. PEPI studiji je dokazala da HST, bilo sami estrogeni ili estrogeni sa progestagenom, ne povećavaju krvni pritisak [114]. Slične rezultate dala je i HERS studija [66]. Neka klinička istraživanja pokazuju da transdermalna HST može smanjiti krvni pritisak, ali nije izvesno koliko je to klinički značajno [115].

ZAKLJUČAK

Svaku ženu koja sa tegobama i simptomima koje su posledica estrogenske insuficijencije, bez obzira na to da li je u perimenopauzi ili postmenopauzi treba shvatiti kao pacijenta i prema priznatim doktrinama o indikacijama ponuditi joj terapiju koja će umanjiti njene tegobe i poboljšati kvalitet života.
Lekar određuje terapiju individualno upoznavajući pacijenta sa rizicima, jer pacijent donosi krajnju odluku o prihvatanju terapije.
Ukoliko je pacijent nedovoljno informisan, postoji velika šansa da terapiju prihvati sa prevelikim očekivanjima, a bez ikakvog uvida o riziku ili da sa negativnim i neosnovanim predubeđenjima odbije terapiju koja mu je mogla značajno promeniti i olakšati život, bez većih rizika po zdravlje.

LITERATURA

1. Kato I, Toniolo P, Akhmedkhanov A, Koenig KL, Shore R, Zeleniuch-Jacquotte A. Prospective study of factors influencing the onset of natural menopause. J Clin Epidemiol 1998; 51:1271-1276
2. Board of the International Menopause Society. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy Climacteric 2007;10:181–194
3. Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society Menopause 2004; 11:11-33
4. Sturdee W, Panay N. Recommendations for the management of postmenopausal vaginal atrophy. Climacteric 2010. (on behalf of the International Menopause Society Writing Group)
5. Herrington D, Reboussin D, Brosnihan B, Sharp PC, Shumaker SA, Snyder TE, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343:522-9.
6. Hodis H, Mack W, Lobo R, Shoupe D, Sevanian A, Mahrer PR, et al. Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939-53
7. Vehkavaara S, Hakala-Ala-Pietila T, Virkamaki A, Bergholm R, Ehnholm C, Hovatta O, Taskinen MR, Yki-Jarvinen H. Differential effects of oral and transdermal estrogen replacement therapy on endothelial function in postmenopausal women. Circulation. 2000;102:2687–2693
8. Freeman EW, Sammel MD, Lin H, et al. Symptoms associated with menopausal transition and reproductive hormones in midlife women. Obstetrics and gynecology 2007;110 (2 Pt 1): 230–40
9. Nachtigall LE, Nachtigall MJ. Menopausal changes, quality of life, and hormone therapy. Clin Obstet Gynecol 2004; 47:485-488.
10. Mošković T , Runić S., Vasiljević M., Tasić L., Jeremić D. Udruženost menopauzalnog sindroma i poremećaja menstrualnog ciklusa kod žena u premenopauzi. Zbornik radova XXXIX GAN SLD, Beograd 1995. 318-324.
11. Feldman BM, Voda A, Gronseth E. The prevalence of hot flash and associated variables among perimenopausal women. Res Nurs Health 1985; 8:261-268.
12. Mošković T., Andjelic S., Kilibarda T. Yugoslav Mid-life Study: Vasomotor and Psychological Symptoms in Perimenopausal and Postmenopausal Women. 9th International Menopause Society World Congress on the Menopause, Yokahoma, Japan, Abstract Book, 1999
13. Tulandi T, Kinch RA, Guyda H, Mazella L, Lal S. Effect of methyldopa on menopausal flushes, skin temperature and luteinizing hormone secretion. Am J Obstet Gynec 1984; 150:709.
14. Tepper R, Neri A, Kaufman H, Schoenfeld A, Ovadia J. Menopausal hot flushes and plasma beta enorphins. Obstet Gynec 1987; 70 (2):150-152.
15. Gold M, Redmond D, Kleber D. Clonidine blocks acute opiate-withdrowal symptoms. Lancet 1978;2:599.
16. Avis NE, Crawford SL, McKinlay SM. Psychosocial, behavioral, and health factors related to menopause symptomatology. Womens Health 1997, 3:103-120.
17. Pien GW, Sammel MD, Freeman EW, Lin H, DeBlasis TL. Predictors of sleep quality in women in the menopausal transition. Sleep 2008; 31 (7): 991–9
18. Jacobs DM, Tang MX, Stern Y, Sano M, Marder K, Bell KL, Schofield P, Dooneief G, Gurland B, Mayeux R: Cognitive function in nondemented older women who took estrogen after menopause. Neurology 1998; 50:368-373.
19. Soares CN, Joffe H, Steiner M: Menopause and mood. Clin Obstet Gynecol 2004; 47:576-591
20. Bromberger JT, Meyer PM, Kravitz HM, Sommer B, Cordal A, Powell L, Ganz PA, Sutton-Tyrrell K: Psychologic distress and natural menopause: a multiethnic community study. Am J Public Health 2001; 91:1435-1442.
21. Shepherd JE: Effects of estrogen on congnition mood, and degenerative brain diseases. J Am Pharm Assoc (Wash ) 2001; 41:221-228.
22. Ogawa, S., Nomura, M., Choleris, E., Pfaff, D., The role of estrogenreceptors in the regulation of aggressive behaviors. In: Nelson, R.J.(Ed.), Biology of Aggression. Oxford Univ. Press, New York, 2005; pp.231–249..
23. Notelovitz, M. Urogenital aging: Solutions in clinical practice. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 1997;59 (1 Suppl.), S35-S39
24. Eriksen, P., & Rasmussen, H. Low dose 17b-estradiol vaginal tablets in the treatment of vaginal atrophy: A double-blind placebo controlled study. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 1992, 44, 137-144.
25. Johnston, S., & Farrell, S. The detection and management of vaginal atrophy. SOGC Clinical Practice Guidelines, 2004;145 (5), 503-507
26. Nothnagle, M., & Taylor, J. Vaginal estrogen preparations for relief of atrophic vaginitis. American Family Physician, 2004; 69 (9), 2111-2112
27. Ouslander, J., Cooper, E., & Godley, D. Estrogen treatment for incontinence in frail older women. Journal of the American Geriatrics Society, 1999; 47 (11), 1383-1389
28. Recommendations for the management ofpostmenopausal vaginal atrophy Climacteric 2010D. W. Sturdee and N. Panay, on behalf of the International Menopause Society Writing Group
29. Brincat MP, Baron YM, Galea R. Does estrogen prevent skin aging? Results from the First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) Climacteric. 2005;8(2):110-23.Estrogens and the skin.
30. Dunn LB, Damesyn M, Moore AA, Reuben DB, Arch Dermatol. 1997 Mar;133(3):339-42.
31. Testosterone for Low Libido in Postmenopausal Women Not Taking Estrogen, New England Journal of Medicine, Nov 6 2008, 359:2005-2017,
32. Raisz L . "Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects.". J Clin Invest 2005;115 (12): 3318–25 (97.
33. Lindsay R. Sex steroids in the pathogenesisand prevention of osteoporosis. In: Riggs BI(ed.). Osteoporosis: Etiology, Diagnosis and Management. Raven Press New York, 1988;333–45.
34. Jensen GJ, Christiansen C, Boesen J, HegedusV, Transbol F. Epidemiology of postmenopausal spinal and long bone fractures: a unifying approach to postmenopausal osteoporosis. Clin Orthop 1982; 166: 75–81.
35. Riggs, B.L.; Melton, Lj 3.r.d. "The worldwide problem of osteoporosis: insights afforded by epidemiology.". Bone 2005;17 (5 Suppl): 505S–511S..
36. Brenneman SK, Barrett-Connor E, Sajjan S, Markson LE, Siris ES . "Impact of recent fracture on health-related quality of life in postmenopausal women". J. Bone Miner. Res. 2006;21 (6): 809–16..
37. Weiss NS, Ure CL, Ballard JH, Williams AR, Dalin JR. Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen. N Engl J Med 1980; 303: 1195–8.
38. Consensus Development. Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J J. Bone Miner Metab. 2002;20(4):235-9.
39. Hidaka T, Hasegawa T, Fujimura M, Sakai MJ. Treatment for patients with postmenopausal osteoporosis who have been placed on HRT and show a decrease in bone mineral density: effects of concomitant administration of vitamin K(2)., SaitoSMed 1993; 94: 646–50.
40. Lindsay R, Aitken JM, Andersen JB, Hart DMM, MacDonald EB, Clarke AC. Longterm prevention of postmenopausal osteoporosisby oestrogen. Lancet 1976; I: 1038–40.
41. Abdalla HI, Hart DM, Lindsay R, Leggate I,Hooke A. Prevention of bone mineral loss in postmenopausal women by norethisterone. Obstet Gynecol 1985; 66: 789–9
42. De Ziegler D. Is the liver a target organ for estrogen? The Menopause and Hormonal Replacement Therapy. Edited by Sitruk-Ware R, Utian WH. New York: Marcel Dekker, Inc; 1991. pp. 201–225.
43. Chetkowski RJ, Meldrum DR, Steingold KA, Randle D, Lu JK, Eggena P, Hershman JM, Alkjaersig NK, Fletcher AP, Judd HL. Biological effects of transdermal estradiol. N Engl J Med. 1986;314:1615–1620.
44. Miller GJ. Lipoproteins and the haemostatic system in atherothrombotic disorders. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 1999;12:555–575.
45. Crook D. The metabolic consequences of treating postmenopausal women with non-oral hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(suppl 16):4–3.
46. Winkler UH, Kramer R, Kwee B, Schindler AE. Estrogen replacement in postmenopause, blood coagulation and fibrinolysis: comparison of a new kind of transdermal estradiol treatment with oral therapy with conjugated estrogens. Zentralbl Gynakol. 1995;117:540–548
47. Koh KK, Mincemoyer R, Bui MN, Csako G, Pucino F, Guetta V, Waclawiw M, Cannon RO. Effects of hormone-replacement therapy on fibrinolysis in postmenopausal women. N Engl J Med. 1997;336:683–690.
48. Falco C, Tormo G, Estelles A, Espana F, Tormo E, Gilabert J, Velasco JA, Aznar J. Fibrinolysis and lipoprotein(a) in women with coronary artery disease. Influence of hormone replacement therapy. Haematologica. 2001;86:92–98.
49. Mashchak C.A., Lobo R.A., Dozono-Takano R., Eggena P., Nakamura R.M., Wrenner P.P., Mishell D.R. Comparision of pharmacodinamic properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol 1982; 144: 511-518
50. Oger E, Scarabin PY. Assessment of the risk for venous thromboembolism among users of hormone replacement therapy. Drugs Aging. 1999;14:55–61.
51. Mošković T., Nešković M. Da li transdermalna aplikacija estradiola u hormonskoj supstitucionoj terapiji ima prednosti nad oralnom aplikacijom. Pharmaca Iugoslavica, 1995 (vol 1-2):5-8
52. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1996;275:370-5.
53. Mošković T., Stavrić V., Jeremić D., Andjelić S., Jovanović R. Analysis of the bleeding pattern during 6 months treatment with sequential and continuos Estrogen-Progestogen therapy. 4th World Congress of Gynecological Endocrinology. Madonna di Campiglio, Italy, 12 to 19 February 1995.
54. Redwine DB. Endometriosis persisting after castration: clinical characteristics and results of surgical management. Obstet Gynecol 1994; 83: 405-13.
55. Steinberg KK, Smith SJ, Thacker SB, Stroup DF. Breast cancer risk and duration of estrogen use: the role of study design in meta-analysis. Epidemiology 1994;5:415-21.
56. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen–progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000;283:485-91
57. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288:321-33
58. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291:1701-1712.
59. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative re-analysis of data from 51 epidemiologic studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-59
60. Steinberg K, Thacker S, Smith S, Stroup DF, Zack MM, Flanders WD, et al. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement on the risk of breast cancer. JAMA 1991;265:1985-90
61. Sellers T, Mink P, Cerhan J, Zheng W, Anderson KE, Kushi LH, et al. The role of hormone replacement therapy in the risk for breast cancer and total mortality in women with a family history of breast cancer. Ann Intern Med 1997;127:973-80.
62. Hoskins K, Stopfer J, Calzone K, Merajver SD, Rebbeck TR, Garber JE, et al. Assessment and counseling for women with a family history of breast cancer. A guide for clinicians. JAMA 1995;273:577-85.
63. Vassilopoulou-Sellin R, Asmar L, Hortobagyi G, Klein MJ, McNeese M, Singletary SE, et al. Estrogen replacement therapy after localized breast cancer: clinical outcome of 319 women followed prospectively. J Clin Oncol 1999; 17:1482-7.
64. DiSaia P, Grosen E, Kurosaki T, Gildea M, Cowan B, Anton-Culver H. Hormone replacement therapy in breast cancer survivors: a cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1494-8.
65. Cobleigh M, Berris R, Bush T, Davidson NE, Robert NJ, Sparano JA, et al. Estrogen replacement therapy in breast cancer survivors: a time for change. JAMA 1994;272:540-5.
66. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writers Group. Published in JAMA 1995; Dec 6;274(21):1676.
67. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13
68. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy (HERS II). JAMA 2002;288:49-57
69. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens andcoronary heart disease: the Women_s Health Initiative. Arch Intern Med. 2006;166:357–65
70. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, Slack M, Scholfiel PM. A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJOG 2002; 109: 1056-62
71. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-9
72. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;305:1305-1314.
73. Simon J, Hsia J, Cauley JA, Richards C, Harris F, Fong J, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2001;103:638-42.
74. North American Menopause Society. A decision tree for the use of estrogen replacement therapy or hormone replacement therapy in postmenopausal women: consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause 2000; 7:76-86.
75. Creinin M, Lisman R, Strickler R. Screening for factor V Leiden mutation before prescribing combination oral contraceptives. Fertil Steril 1999;72:646-51.
76. Estrogen treatment in multiple sclerosis. Gold SM, Voskuhl RR. J Neurol Sci. 2009 Nov 15; 286(1-2):99-103.
77. MacDonald AG, Murphy EA, Capell HA, Bankowska UZ, Ralston SH. Effects of hormone replacement therapy in rheumatoid arthritis: a double blind placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 1994;53:54-7. ,
78. Murase JE, Chan KK, Garite TJ, Cooper DM, Weinstein GDHormonal effect on psoriasis in pregnancy and post partum.Arch Dermatol. 2005 May;141(5):601-6.
79. Nevitt M, Felson D. Sex hormones and the risk of osteoarthritis in women: epidemiological evidence. Ann Rheum Dis 1996;55:673-6
80. Sanchez-Guerrero J, Liang MH, Karlson EW, Hunter DJ, Colditz GA. Postmenopausal estrogen therapy and the risk for developing systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1995;122:430-3
81. Lieberman D, Kopernik G, Porath A, Lazer S, Heimer D. Subclinical worsening of bronchial asthma during estrogen replacement therapy in asthmatic post-menopausal women. Maturitas 1995;21:153-7.
82. Lethaby A, Farquhar C, Sarkis A, Roberts H, Jepson R, Barlow D. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding [Cochrane review]. In: Cochrane Database of Systematic Reviews; 2000(2): CD000402.
83. [82]. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995;85:304-13
84. Grodstein F, Colditz G, Stampfer M. Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large prospective study. Obstet Gynecol 1994;83:5-15
85. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J, Grady D, Haskell W, et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. HERS II. JAMA 2002;288:58-66.
86. Rodriguez C, Patel A, Calle E, Jacob E, Thun M. Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2001;285:1460-5.
87. Bosze P, Bast R, Berchuck A, Burke HB, Buller RE, Creasman WT, et al. Consensus statements on prognostic factors in epithelial ovarian carcinoma. Report of the Consensus Meeting organized by the European Society of Gynaecological Oncology, ESGO. Eur J Gynaecol Oncol 2000;21:513-26.
88. Edmons DK. Can hormone replacement therapy be used during medical therapy of endometriosis? Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 24-6.
89. Redwine DB. Endometriosis persisting after castration: clinical characteristics and results of surgical management. Obstet Gynecol 1994; 83: 405-13.
90. Chinegwundoh FI, Ryan P, Luesley T, Sui-Yum Ch. Renal and diaphragmatic endometriosis de novo associated with hormone replacement therapy. J Urol 1995;153: 380-1.
91. Nanda K, Bastian L, Hasselblad V. Hormone replacement and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1999;93:880-8.
92. Manson JE, Rimm EB, Colditz GA, et al. A prospective study of postmenopausal estrogen therapy and subsequent incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Epidemiol 1992;2:665-73.
93. Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Ann Intern Med 2003;138:1-9.
94. Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, et al. Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative hormone trial. Diabetologia 2004;47:1175-87.
95. Bonds DE, Lasser N, Qi L, et al. The effect of conjugated equine oestrogen on diabetes incidence: the Women's Health Initiative randomised trial. Diabetologia 2006;49:459-68.
96. Salpeter SR, Walsh JME, Ormiston TM, Greyber E, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diab Obes Metab 2006;8:538–54.
97. Kernohan A, Sattar N, Hilditch T, et al. Effects of low-dose continuous combined hormone replacement therapy on glucose homeostasis and markersof cardiovascular risk in women with type 2 diabetes. Clin Endocrinol 2007;66:27–34.
98. Fenkci S, Fenkci V, Yilmazer M, Serteser M, Koken T. Effects of shortterm transdermal hormone replacement therapy on glycaemic control, lipid metabolism. C-reactive protein and proteinuria in postmenopausal women with type 2 diabetes or hypertension. Hum Reprod 2003;18: 866–70.
99. Sattar N, Perera M, Small M, Lumsden MA. Hormone replacement therapy and sensitive C-reactive protein concentrations in women with type-2 diabetes. Lancet. 1999;354:487–488.
100. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA 2002;288:2123-9
101. Estrogen Deficiency and Risk of Alzheimer's Disease in Women Annlia Paganini-Hill1 and , Victor W. Henderson2 Am J Epidemiol 1994; 140:256–61.
102. Schmidt, R; Fazekas, F; Reinhart, B; Kapeller, P; Fazekas, G; Offenbacher, H; Eber, B; Schumacher, M et al. (1996). "Estrogen replacement therapy in older women: a neuropsychological and brain MRI study". J Am Geriatr Soc 44 (11): 1307–13.
103. Smith CA, McCleary CA, Murdock GA, Wilshire TW, Buckwalter DK, Bretsky P, et al. Lifelong estrogen exposure and cognitive performance in elderly women. Brain Cogn 1999;39:203-18.
104. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women, Women's Health Initiative Memory Study, JAMA, June 23/30, 2004
105. Chang D, Kwan J, Timiras PS. Estrogens influence growth, maturation, and amyloid beta-peptide production in neuroblastoma cells and in a beta-APP transfected kidney 293 cell line. Adv Exp Med Biol. 1997;429:261-271.
106. Geerlings MI, Launer LJ, de Jong FH, et al. Endogenous estradiol and risk of dementia in women and men: the Rotterdam Study. Ann Neurol. 2003;53(5):607-615.
107. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al, for the Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2000;283(8):1007-1015. Erratum in: JAMA. 2000;284(20):2597.
108. Schunkert H, Jan Danser A.H., Hense HW, Frans H.M.et all. Effects of Estrogen Replacement Therapy on the Renin-Angiotensin System in Postmenopausal Women Circulation. 1997;95:39-45.
109. Gilligan DM, Quyyumi AA, Cannon RO 3rd. Effects of physiological levels of oestrogen on coronary vasomotor function in postmenopausal women. Circulation1994; 89: 2545–2551
110. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women. Hypertension1996; 28: 576–582
111. Rosselli M, Imthurn B, Keller PJ, Jackson EK, Dubey RK. Circulating nitric oxide (nitrite/nitrate) levels in postmenopausal women substituted with 17β‐estradiol and norethisterone acetate. Hypertension1995; 25: 848–853
112. Sumino H, Ichikawa S, Kanda T et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with essential hypertension increases circulating plasma levels of bradykinin. Am J Hypertens1999; 12: 1044–1047
113. Georg Nickenig, Anselm T. Bäumer, Christian Grohè, Stefan Kahlert, Kerstin Strehlow, Stephan Rosenkranz, Alexander Stäblein, Frank Beckers, Jos F. M. Smits, Mat J. A. P. Daemen, Hans Vetter, Michael Böhm. Estrogen Modulates AT1 Receptor Gene Expression In Vitro and In Vivo. Circulation. 1998;97:2197-2201.
114. The writing group for the PEPI trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA1995; 273: 199–208.
115. Seely EW, Walsh BW, Gerhard MD, Williams GH. Estradiol with or without progesterone and ambulatory blood pressure in postmenopausal women. Hypertension. 1999;33:1190–1194