Neurobiologija depresija
The neurobiology of depression

Zahida Binakaj (1), Svetlana Stojkov (2), Edina Gafić (3), Sabina Čongo (3), Sonja Djurić (4), Emina Binakaj (5)

(1) CHAMBER OF PHYSICIANS OF THE PHARMACY OF THE FEDERATION OF BIH, SARAJEVO, FBIH; (2) FACULTY OF PHARMACY, PRIVREDNA AKADEMIJA, NOVI SAD, SERBIA; (3) POSTGRADUATE DOCTORAL STUDIES IN PHARMACY; MEDICAL CENTRE PHARMACY GAMES, TRAVNIK, BOSNIA AND HERZEGOVINA; (4) GENTEXT RESEARCH GROUP, UNIVERSITY OF VALENCIA, SPAIN; (5) UNIVERZITETSKI KLINIČKI CENTAR TUZLA

• Monoaminska;
• Monoaminergičkog receptor;
• Neurotrofična;
• Neuroplastična;
• Neuroendokrina.

Monoaminska hipoteza je preovladavajuća hipoteza, koja se fokusira na moždane monoamine u kortikalnom i limbičkom delu centralnog nervnog sistema: serotonin (5-HT), noradrenalin (NE) i dopamin (DA). Potvrde, da je deficit monoamina u nastanku depresije osnovni poremećaj, zagovornici ove hipoteze sagledavaju u sledećim podacima [6, 7, 8]:

• Supstance (rezerpin) koje iscrpljuju depoe kateholamina uzrokuju nastanak depresije;
• Pacijenti koji imaju dobar terapijski odgovor na tretman inhibitorima preuzimanja serotonina, imaju relaps ukoliko imaju ishranu siromašnu sa triptofanom;
• Primena inhibitora sinteze norepinefrina, takodje, dovodi do brze pojave depresivnih simptoma u pacijenata koji su imali dobar terapijski odgovor na inhibitore preuzimanja norepinefrina ali ne i kod pacijenata koji su dobro reagovali na inhibitore preuzimanja serotonina;
• Genetska podloga i funkcionalni polimorfizam [9, 10, 11].

Sumnja u hipotezu da je nizak nivo 5-HT u sinaptičkoj pukotini uzrok depresije pojedini autori potkrepljuju sledećim nalazima [12, 13,14]:

• Brz porast nivoa 5-HT u sinaptičkoj pukotini, nije praćen istovremenom kliničkom delotvornošću tretmana;
• Snižavanje koncetracije 5-HT u sinaptičkoj pukotini usled deplecije triptofana ili serotoninskog pojačivača transporta (serotonin transporter – SERT enhancer), kod zdravih ne dovodi do depresije;
• Genetske varijacije povezane sa SERT funkcijom (l allele 5-HTTLP) ili (s allele 5-HTTLPR) definišu nastanak depresivnog poremećaja.

Koncetracija nerotransmiterskih amina u sinaptičkoj pukotini je niska (10-9 mol/kg), dok je koncetracija gamaamino buterne kiseline (GABA) i glutamata (10-6mol/kg) znatno viša. Niska koncetracija monoamina može da posluži kao precizan modulator GABA/glutamatne neurotrasmisije i ovaj koncept se oslanja na sledeće podatke [15, 16, 17]:

• U animalnim modelima GABA oslobadja monoamine;
• Spektroskopska magnetna rezonanca u odredjenim područjima okcipitalnog, frontalnog i prednjeg cingularnog korteksa pokazuje snižene vrednosti GABA kod depresivnih pacijenata;
• U animalnim modelima fenelzin (inhibitor supstrata monoamino-oksidaze – MAO) povišava nivo GABA u kortikalnim regijama;
• MAO deaminacija GABA-e, može se javiti kao sekundarni put u katabolizmu GABA-e, što objašnjava delotvornost inhibitora monoamino-oksidaze (MAOI), kada nisu efektivni selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i triciklični antidepresivi (TCA).

Odložen odgovor na primenu antidepresiva, pokušan je da se obrazloži smanjenjem broja ili desenzibilizacijom somatodentičkog monoaminskog autoreceptora (5-HT-1A). Pošto somatodendritički autoreceptor 5-HT-1A inhibira protok impulsa 5-HT neurona, nishodna regulacija ili desenzibilizacija somatodendritičkog receptora indukovana povišenom koncentracijom 5-HT usled unosa antidepresiva, dovodi do povećanog 5-HT u aksonalnim završecima [18]. Poboljšana aksonska 5-HT transmisija i njeni kasniji neurobiohemijski događaji, kao što je regulacija transkripcije gena i sinteze proteina, konačna su medijatorska delotvornost antidepresiva. Kako je potrebno nekoliko dana, do dve nedelje, za snižavanje 5-HT-1A autoreceptora, to bi bio uzrok odloženog početka delotvornosti antidepresiva. Molekularna i postmortalna ispitivanja nisu uspela da potvrde ovu hipotezu [19, 20].
Preklinička i klinička ispitivanja ekspresije gena kao i imidžing istraživanja, podržavaju neurotrofočnu hipotezu depresije i antidepresivnog odgovora, po kojoj je depresija rezultat snižene neurotrofične podrške, što dovodi do atrofije neurona i smanjenja volumena limbičkih moždanih struktura, naročito izraženih u predelu hipokampusa i prefrontalnog korteksa 111, 112. Postmortalna istraživanja pokazuju smanjenje veličine neurona i gubitak glije. Takodje, preklinička ispitivanja pokazala su da ponovljeni psihički stres, uzrokuje atrofiju neurona u hipokampusu i prefrontalnom korteksu kao i gubitak glije. Morfološki gubici neurona, uzrokuju funkcionalne gubitke u dugotrajnoj potencijaciji (long-term potentiation–LTP) ili dugotrajnoj depresiji (long-term depression–LTD) hipokampusa, što snižava GABA-ergičku kontrolu hipotalamo-hipofizno-adrenalne osovine[ 21, 22].
Uloga neurotrofnih faktora u atrofiji ćelija i njihovom propadanju, potkrepljena je dokazima da stres ili depresija snižavaju pojedine faktore u limbičkoj regiji mozga, naročito moždani neurotrofični faktor (brain-derived neurotrophic factor-BDNF). Na BDNF i ostale neurotrofične ili faktore rasta :vaskularni endotelijalni factor rasta (vascular endothelial growth factor-VEGF), fibroblastni factor rasta 2 (fibroblast growth factor 2) i insulin sličan factor rasta 1(insulin-like growth factor 1– IGF-1) stres i antidepresivi imaju suprotno delovanje. Ushodna regulacija BDNF se beleži posle hronične, ali ne i akutne primene različitih grupa antidepresiva, kako inhibitora preuzimanja serotonina, tako i inhibitora preuzimanja noradrenalina [23]. Ispitivanja na animalnim modelima, pokazala su jasno da infuzija BDNF dovodi do antidepresivnog delovanja. Istraživanja deplecije BDNF, nisu jasno pokazala da nedostatak BDNF dovodi do depresije. Izmene u nivou BDNF, kao i drugih neurotrofičnih faktora, ukazuju da somatski ili socijalni stres i tretman antidepresivima rezultiraju ćelijskim promenama, u smislu neurogeneze–formiranja novih neurona u odredjenim zonama mozga odraslih (subventrikularna zona–neuroni olfaktornog bulbusa; subgranularna zona– hipokampalni dentalni girus) [24]. Uloga BDNF u regulaciji kompleksnosti dentritske mreže i formiranja sinapsi u kičmenoj moždini, takodje je izučavana na animalnim modelima. Pored regulacije neurogeneze, kompleksnost dendritske mreže neurona se menja tokom stresa ili tretmana antidepresivima. Formiranje spinalnih sinapsi–sinaptogeneza je ključni oblik neuroplastičnosti i predstavlja strukturnu promena na subcelularnom nivou [25]. Odvija se kao odgovor na sinaptičku aktivnosti i obezbeđuje mehanizam za obradu i uključivanje novih informacija, koje se mogu koristiti, da se razvije odgovarajući, adaptivni odgovor [26].
Skorašnja istraživanja pokazuju da neselektivan NMDA antagonist receptora, ketamin, ostvaruje antidepresivno delovanje ne samo blokadom NMDA receprora, već i regulacijom sinaptičke transmisije i/ili neuroplastičnosti. Glutamatni receptori grupisani su u one koji su vezani za jonske kanale (N-metil-d-asparat–NMDA; alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propionska kiselina –AMPA; i kainati) i one koji su vezani za G proteine (metabotropni receptori) [27]. Ispitivanja sinteze proteina za dugotrajno pamćenje, pokazala su da indukcija sinaptogeneze zahteva sintezu i aktivaciju mammalian target of rapamycin–mTOR.. Na osnovu ovih istraživanja pokazano je da stres smanjuje BDNF, a da BDNF i drugi neurotrofni faktori stimulišu mTOR signaliziranje [28]. Sposobnost ketamina i antagonista NMDA receptora za brzo povećanje sinaptogeneza, predstavlja fundamentalni pomak u našem razumevanju mehanizama, koji su u osnovi brzog delovanja antidepresiva [29]. Ketamin je psihomimetik pri nižim dozama i disocijativni anestetik pri višim dozama. Rapidan antidepresivni odgovor na intravensku primenu ketamina (0,5 mg/kg-1) beleži se već 2 sata nakon primene i efekti traju do 7 dana. Brz odgovor je beležen i kod pacijenata koji su bili rezistentni na terapiju, na dva ili više tipičnih antidepresiva. Takodje, beležena je delotvornost ketamina u lečenju bipolarne depresije i postraumatskog stresa [30]. Primena ketamina ima i odredjena ograničenja usled zloupotrebe (street drug), a pokazani su na animalnim modelima i neurotoksični efekti pri svakodnevnoj primeni (GABA-ergički interneuroni).
Neuroplastičnost podrazumeva prilagodjavanje nervnog sistema unutrašnjim i spoljašnjim stimulusima kako bi se adaptivno prilagodio na odgovore na buduće stimulus i ogleda se u [31, 32]:

• Morfološkoj neuroplastičnosti: neurogeneza, sinaptogeneza, dužina dentrita i njihovo grananje, gustina;
• Funkcionalnoj neuroplastičnosti: homologna polja adaptacije (homologous area adaptation), krosmodalna ponovna raspodela (cross-modal reassignment), mape ekspanzija (map expansion) i kompezatorna maskarada (compensatory masquerade).

Neuroplastična teorija depresije počiva na sledećim dokazima:

• Snižena je neuroplastičnost u hipokampusu i prefrontalnom korteksu kod depresivnih pacijenata;
• Sniženi su nivoi neurotrofičnih faktora (BDNF) kod pacijenata sa depresijom;
• Antidepresivi bi trebalo da povise koncetraciju neurotropnih faktora i poboljšaju neuroplastičnost u hipokampusu i prefrontalnom korteksu.

Termin metaplasticitet (metaplasticity; plasticity of neuroplasticity) označava aktivnošću uslovljene trajne promene u neuronskom statusu, koje oblikuju pravac, trajanje ili veličinu budućih sinaptičkih promena, što uključuje neke ključne funkcije, kao što su priprema sinapsi za plastičnost i učenje i regulisanje sinaptičke homeostaze plastičnosti [33]. Metaplastičnost je osetljiva na stimulanse životne sredine, kao što je psihički stres. Poremećena regulacija metaplastičnosti indukovane hroničnim stresom, može doprineti indukciji depresije.
Antidepresivi mogu da poboljšaju neuroplastičnost na nekoliko načina [34, 35]:

• Monoaminskom neurotransmiterskom stimulacijom postsinaptičkih monoaminskih receptora;
• Redukcijom presinaptičkog oslobadjanja glutamata, naročito sniženjem depolarizacijomm provociranog oslobadjanje glutamata u prefrontalnoj regiji;
• Izmenom AMPA i NMDA propusnosti;
• Direktnim uticajem na dugotrajnu potencijaciju (long-term potentiation – LTP);
• Poboljšanjem neurogeneze u hipokampusu aktivacijom 5-HT1A receptora.

Funkcionalne i morfološke promene mozga izazvana hiperkortizolemijom, koja je rezultat hroničnog psihičkog stresa, u skladu su sa nalazima sledećih abnormalnosti u velikoj depresiji: atrofija i hipofunkcija hipokampusa i prefrontalnog korteksa, hipertrofija i hiperfunkcija amigdale 36. Promene u različitim regionima mozga mogu da uslove drugačije simptome depresije: strukturne i funkcionalne promene u celini prefrontalni korteks -amigdala/hipokampus mogu biti u osnovi depresivnih emocija; abnormalnosti u celini u prefrontalnom korteksu- nucleus accumbens mogu poslužiti kao neuronski supstrat anhedonije; promene medijalnog i dorzolateralnog prefrontalnog korteksa mogu učestvovati u kognitivnoj disfunkciji depresije [37,38].
Hipotalamičko-hipofizno-adrenalna (HPA) osovina aktivira se kod pacijenata sa depresijom i istraživanja ukazuju, da je to uslovljeno hiperaktivnošću hipotalamičkih i ekstrahipotalamičkih kortikotropnih faktora oslobađanja (corticotrophin-relasing factor-CRF) [39]. Neuroni paraventrikularnih jezgara hipotalamusa projektuju se do eminenitie mediane, gde izlučuju CRF u hipotalamo-hipofizni portalni sistem. CRF se zatim transportuje ovim vaskularnim sistemom do prednjeg dela hipofize, gde deluje na kortikotrofe da povećaju sekreciju ACTH, čime se kontroliše aktivnost HPA osovina. Kortikotropin-oslobađajući hormon se oslobađa iz hipotalamusa kao odgovor na percepciju psihičkog stresa u kortikalnim regionima mozga [40]. Kortikotropin-oslobađajući hormon igra glavnu ulogu u patogenezi određenih tipova depresije. Nivoi kortikotropin-oslobađajućeg hormona u cerebrospinalnoj tečnosti su povišeni kod nekih depresivnih pacijenata. Post mortem studije su pokazale povećan broj neurona koji luče kortikotropin-oslobađajući hormon u limbičke regione mozga u depresiji, verovatno odražavajući kompenzatorni odgovor na povećane koncentracije kortikotropin-oslobađajućeg hormona [41]. Pored toga, kortikotropin-oslobađajući hormon proizvodi brojne fiziološke i bihevioralne promene koje liče na simptome velike depresije, uključujući smanjen apetit, poremećen san, smanjen libido i psihomotorne promene. Pored ove neuroendokrine uloge, kortikotropin-oslobađajući hormon igra centralnu ulogu u koordinaciji ponašanja, autonomnom i imunskom odgovoru na psihički stres.
Inflamatorni odgovori imaju važnu ulogu u patofiziologiji depresije. Utvrđeno je da pacijenti sa depresijom imaju viši nivo pro-inflamatornih citokina, proteina akutne inflamatorne faze, hemokina i ćelijskih adhezionih molekula. Klinički dokazi ukazuju, da postoje povećani nivoi prostaglandina E2 (PGE2) u plazmi depresivnih pacijenata. Antidepresivi, kao što su triciklički i MAO-inhibitori, normalizuju centralnu neurotransmisiju smanjenjem koncentracije citokina i PGE2 [42,43].
Estrogeni, posebno estradiol, igraju aktivnu ulogu u organizaciji razvoja mozga i igraju ključnu ulogu u održavanju aktivnosti mozga [44,45,46]. Takođe, štite neurone od poremećaja u razvoju i degenerativnih disfunkcija [47,48]. Ciklične fluktuacije estrogena i progesterona povećavaju stresne reakcije, što pacijentkinje čini podložnim depresiji i anksioznosti (postpartalne i postmenopauzalne depresije) [49,50]. Serotonin posreduje u efektima estrogena na modulaciju raspoloženja i kogniciju [51,52]. Istraživanja, posebno kod žena u menopauzi, koje se podvrgavaju terapiji estrogenom, pružile su dokaze za ove tvrdnje i identifikovale situacije u kojima su promene raspoloženja i kognicije praćene promenama serotonergičke funkcije i hormonskog statusa [53, 54]. Visoke stope kortizola, u kombinaciji sa depresivnim ponašanjem mogu biti prvi biološki marker depresije [55,56]. Na antagonistički način, estrogen ima antidepresivno dejstvo, koje poboljšava stanje monoaminske homeostaze, dok je progesteron povezan sa smanjenjem depresivnog efekta serotonina [57,58].
Preklapanje simptoma između pacijenata sa hipotiroidizmom i onih sa velikom depresijom ukazuje na značaj hipotalamo-hipofizo-tiroidne osovine kod pacijenata sa poremećajima raspoloženja [53, 54]. Beleži se da do 25% depresivnih pacijenata ima poremećaje funkcionisanja tireoideje [55]. Klinička slika hipotireoidizma često je praćena depresivnim simptomima, koji se povlače posle suplementacije tireoidnim hormonom [59,60].

REFERENCE:

1. Andrews P. W., Bharwani A., Lee K. R., Fox M., Thomson J. A., Jr.. Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015;51:164–188.
2. Bauer M., Pfennig A., Severus E., Whybrow P. C., Angst J., Möller H. J., et al. . World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J. Biol. Psychiatry 2013;14:334–385.
3. Collins, P. Y., Patel, V., Joestl, S. S., March, D., Insel, T. R., Daar, A. S., et al. Grand challenges in global mental health. Nature 2011;475:27–30.
4. Jentsch, M. C., Van Buel, E. M., Bosker, F. J., Gladkevich, A. V., Klein, H. C., Oude Voshaar, R. C., et al. Biomarker approaches in major depressive disorder evaluated in the context of current hypotheses. Biomark. Med. 2015;9:277–297.
5. Bauer, M., Pfennig, A., Severus, E., Whybrow, P. C., Angst, J., Möller, H. J., et al. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J. Biol. Psychiatry 2013;14:334–385.
6. Kennedy, S. H., Lam, R. W., McIntyre, R. S., Tourjman, S. V., Bhat, V., Blier, P. et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: section 3. pharmacological treatments. Can. J. Psychiatry 2016;61:540–560.
7. Mulinari, S. Monoamine theories of depression: historical impact on biomedical research. J. Hist. Neurosci. 2012;21:366–392.
8. Andrews, P. W., Bharwani, A., Lee, K. R., Fox, M., and Thomson, J. A. Jr. Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015;1:164–188.
9. Bosker, F. J., Tanke, M. A., Jongsma, M. E., Cremers, T. I., Jagtman, E., Pietersen, C. Y., et al. Biochemical and behavioral effects of long-term citalopram administration and discontinuation in rats: role of serotonin synthesis. Neurochem. Int. 2010;57:948–957.
10. Haenisch B,Herms S,MattheisenM, et al. Genome-wide association data provide further support for an association between 5-HTTLPR and major depressive disorder. J Affect Disord 2013;146:438–40.
11. Duncan LE, Pollastri AR, Smoller JW. Mind the gap: why many geneticists and psychological scientists have discrepant views about gene-environment interaction (G_E) research. Am Psychol 2014;69:249–68.
12. Hek K, Demirkan A, Lahti J, et al. A genome-wide association study of depressive symptoms. Biol Psychiatry 2013;73:667–78.
13. Karg, K., Burmeister, M., Shedden, K., and Sen, S. The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited: evidence of genetic moderation. Arch. Gen. Psychiatry 2011;68:444–454.
14. Stahl, S. M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th Edn. Cambridge, MA: Cambridge University Press. 2013.
15. Ruhé, H. G., Visser, A. K. D., Frokjaer, V. G., Haarman, B. C. M., Klein, H. C., and Booij, J. ‘‘Molecular imaging of depressive disorders,’’ in PET and SPECT in Psychiatry, eds R. A. J. O. Dierckx, A. Otte, E. F. J. de Vries, A. van Waarde, and J. A. den Boer (Berlin, Heidelberg: Springer), 2014;93–172.
16. Young, E, and Korszun. A. Sex trauma, stress hormones and depression. Mol. Psychiatry 2010;15:23–28.
17. Pizzagalli, D. A. Depression, stress and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2014;10:393–423.
18. Goldberg JS. Selected gamma aminobutyric acid (GABA) esters may provide analgesia for some central pain conditions. Perspect Medicin Chem. 2010;4:23–31.
19. Mazak K, Kokosi J, Noszal B. Lipophilicity of zwitterions and related species: a new insight. Eur J Pharm Sci. 2011;44(1–2):68–73.
20. Saravana Babu C, Kesavanarayanan KS, Kalaivani P, Ranju V, Ramanathan M. A simple densitometric method for the quantification of inhibitory neurotrans¬mitter gamma-aminobutyric acid (GABA) in rat brain tissue. Chromatogr Res Int. 2011;2011:1–5.
21. Caspi, A., Houts, R. M., Belsky, D. W., Goldman-Mellor, S., Harrington, H., Israel, S., Moffitt, T. E. The p factor: One general psychopathology factor in the structure of psychiatric disorders? Clinical Psychological Science, 2014;2:119–137.
22. Cramer, S. C., Sur, M., Dobkin, B. H., O’Brien, C., Sanger, T. D., Trojanowski, J. Q., et al. Harnessing neuroplasticity for clinical applications. Brain 2011;134:1591–1609.
23. Serafini, G. Neuroplasticity and major depression, the role of modern antidepressant drugs. World J. Psychiatry 2012;2:49–57.
24. Hulme, S. R., Jones, O. D., and Abraham, W. C. Emerging roles of metaplasticity in behaviour and disease. Trends Neurosci. 2013;36:353–362.
25. Vose, L. R., and Stanton, P. K. Synaptic plasticity, metaplasticity and depression. Curr. Neuropharmacol. 2017;1571–86.
26. Harmer, C. J., and Cowen, P. J. ‘It’s the way that you look at it’—a cognitive neuropsychological account of SSRI action in depression. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2013;368:201-204.
27. Hayley, S., and Litteljohn, D. Neuroplasticity and the next wave of antidepressant strategies. Front. Cell. Neurosci. 2013;7:218.
28. MacQueen, G., and Frodl, T. The hippocampus in major depression: evidence for the convergence of the bench and bedside in psychiatric research? Mol. Psychiatry 2011;16:252–264.
29. Newport, D. J., Carpenter, L. L., McDonald, W. M., Potash, J. B., Tohen, M., Nemeroff, C. B., et al. Ketamine and other NMDA antagonists: early clinical trials and possible mechanisms in depression. Am. J. Psychiatry 2015;172: 950–966.
30. Murrough, J. W., Perez, A. M., Pillemer, S., Stern, J., Parides, M. K., aan het Rot, M., et al. Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biol. Psychiatry 2013;74:250–256.
31. Browne, C. A., and Lucki, I. Antidepressant effects of ketamine: mechanisms underlying fast-acting novel antidepressants. Front. Pharmacol. 2013;4:161.
32. Zunszain, P. A., Horowitz, M. A., Cattaneo, A., Lupi, M. M., and Pariante, C. M. Ketamine: synaptogenesis, immunomodulation and glycogen synthase kinase-3 as underlying mechanisms of its antidepressant properties. Mol. Psychiatry 2013;18:1236–1241.
33. Kavalali, E. T., and Monteggia, L. M. How does ketamine elicit a rapid antidepressant response? Curr. Opin. Pharmacol. 2015;20:35–39.
34. Scheuing, L., Chiu, C. T., Liao, H. M., and Chuang, D. M. Antidepressant mechanism of ketamine: perspective from preclinical studies. Front. Neurosci. 2015;9:249.
35. Sanacora, G., Treccani, G., and Popoli, M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology 2012;62:63–77.
36. Monteggia, L. M., Gideons, E., and Kavalali, E. T. The role of eukaryotic elongation factor 2 kinase in rapid antidepressant action of ketamine. Biol. Psychiatry 2013;73:1199–1203.
37. Yoshii, A., and Constantine-Paton, M. Postsynaptic BDNF-TrkB signaling in synapse maturation, plasticity, and disease. Dev. Neurobiol. 2010;70:304–322.
38. Czéh, B., Fuchs, E., Wiborg, O., and Simon, M. Animal models of major depression and their clinical implications. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2016;64:293–310
39. Egeland, M., Zunszain, P. A., and Pariante, C. M. Molecular mechanisms in the regulation of adult neurogenesis during stress. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16:189–200.
40. Gilman, S. E., Trinh, N. H., Smoller, J. W., Fava, M., Murphy, J. M., and Breslau, J. Psychosocial stressors and the prognosis of major depression: a test of Axis IV. Psychol. Med. 2013;43:303–316.
41. Harkness, K. L., Theriault, J. E., Stewart, J. G., and Bagby, R. M. Acute and chronic stress exposure predicts 1-year recurrence in adult outpatients with residual depression symptoms following response to treatment. Depress. Anxiety 2014;31:1–8.
42. Kennedy, S. H., Lam, R. W., McIntyre, R. S., Tourjman, S. V., Bhat, V., Blier, P., et al. Canadian network for mood and anxiety treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: section 3. pharmacological treatments. Can. J. Psychiatry 2016;61:540–560.
43. Mahar, I., Bambico, F. R., Mechawar, N., and Nobrega, J. N. Stress, serotonin, and hippocampal neurogenesis in relation to depression and antidepressant effects. Neurosci. Biobehav. Rev. 2014;38:173–192.
44. Phillips, M. L., Chase, H. W., Sheline, Y. I., Etkin, A., Almeida, J. R., Deckersbach, T., et al. Identifying predictors, moderators, and mediators of antidepressant response in major depressive disorder: neuroimaging approaches. Am. J. Psychiatry 2015;172:124–138.
45. Siesser, W. B., Sachs, B. D., Ramsey, A. J., Sotnikova, T. D., Beaulieu, J. M., Zhang, X., et al. Chronic SSRI treatment exacerbates serotonin deficiency in humanized Tph2 mutant mice. ACS Chem. Neurosci. 2013;4:84–88.
46. Abdallah C. G., Jiang L., De Feyter H. M., Fasula M., Krystal J. H., Rothman D. L., et al. Glutamate metabolism in major depressive disorder. Am. J. Psychiatry. 2014;171:1320–1327.
47. Azcoitia I., Yague J. G., Garcia-Segura L. M. Estradiol synthesis within the human brain. Neuroscience 2011;191:139–147.
48. Backstrom T., Bixo M., Johansson M., Nyberg S., Ossewaarde L., Ragagnin G., et al. Allopregnanolone and mood disorders. Prog. Neurobiol. 2014;113:88–94.
49. Backstrom T., Haage D., Lofgren M., Johansson I. M., Stromberg J., Nyberg S., et al. Paradoxical effects of GABA-A modulators may explain sex steroid induced negative mood symptoms in some persons. Neuroscience 2011;191:46–54.
50. Benmansour S., Weaver R. S., Barton A. K., Adeniji O. S., Frazer A. Comparison of the effects of estradiol and progesterone on serotonergic function. Biol. Psychiatry 2011;71:633–641.
51. Bethea C. L., Reddy A. P. Ovarian steroids increase glutamatergic related gene expression in serotonin neurons of macaques. Mol. Cell. Neurosci. 2012;49:251–262.
52. Bredemann T. M., McMahon L. L. 17beta Estradiol increases resilience and improves hippocampal synaptic function in helpless ovariectomized rats. Psychoneuroendocrinology 2014;42:77–88.
53. Carr G. V., Lucki I. The role of serotonin receptor subtypes in treating depression: a review of animal studies. Psychopharmacology 2011;213:265–287.
54. Comasco E., Hahn A., Ganger S., Gingnell M., Bannbers E., Oreland L., et al. . Emotional fronto-cingulate cortex activation and brain derived neurotrophic factor polymorphism in premenstrual dysphoric disorder. Hum. Brain Mapp. 2014;35:4450–4458.
55. Daubner S. C., Le T., Wang S. Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Arch. Biochem. Biophys. 2011;508:1–12.
56. Dowlati Y., Segal Z. V., Ravindran A. V., Steiner M., Stewart D. E., Meyer J. H. Effect of dysfunctional attitudes and postpartum state on vulnerability to depressed mood. J. Affect. Disord. 2014;161:16–20.
57. Faravelli C., Alessandra Scarpato M., Castellini G., Lo Sauro C. Gender differences in depression and anxiety: the role of age. Psychiatry Res. 2013;210:1301–1303.
58. Gressier F., Verstuyft C., Hardy P., Becquemont L., Corruble E. Menopausal status could modulate the association between 5-HTTLPR and antidepressant efficacy in depressed women: a pilot study. Arch. Womens Ment. Health. 2014;17:569–573.
59. Hampson E., Morley E. E. Estradiol concentrations and working memory performance in women of reproductive age. Psychoneuroendocrinology 2013;38:2897–2904.
60. Soares C. N. Mood disorders in midlife women: understanding the critical window and its clinical implications. Menopause 2014;21:198–206.