ISSN 035-2899, 38(2013) br.1 p.40-49

Dejan Petrović (1), Predrag Đurđević (2), Biserka Tirmenštajn-Janković (3),
Milenko Živanović (3)
(1) KC „KRAGUJEVAC“, CENTAR ZA NEFROLOGIJU I DIJALIZU, KLINIKA ZA UROLOGIJU I NEFROLOGIJU, (2) KC „KRAGUJEVAC“, KLINIKA ZA HEMATOLOGIJU, (3) ZC „ZAJEČAR“, ZAJEČAR ODELJENJE ZA HEMODIJALIZU
 

UVOD

Multipli mijelom (MM) je maligno oboljenje koje se odlikuje povećanom i nekontrolisanom prolife-racijom plazma ćelija iz jednog klona u kostnoj srži i pojačanim stvaranjem monoklonskih imuno-globulina ili njihovih subjedinica [1]. Predstavlja približno 10% svih hematoloških maligniteta, a je-dnogodišnja stopa incidencije u Evropskoj Uniji iznosi 5.7/100.000 stanovnika [1,2]. Oštećenje bu-brega je prisutno u 50% bolesnika u trenutku dijagnostikovanja MM, a akutno oštećenje bubrega, izazvano monoklonskim lakim lancima („cast nephropathy“/mijelomski bubreg), koje zahteva dijalizu, javlja se u 10% slučajeva [1,2]. Stopa petogodišnjeg preživljavanja bolesnika koji boluju od MM je niska i iznosi 28% [2].

Dijagnostikovanje i klasifikacija multiplog mijeloma
Dijagnostikovanje MM uključuje anamnezu (bolovi u kostima, malaksalost, zamaranje, gubitak u telesnoj težini i dr.), fizikalni pregled bolesnika (osetljivost na pritisak kostiju), standardne labo-ratorijske analize (kompletna krvna slika, konce-ntracija kalcijuma i kreatinina u serumu, koncen-tracija ukupnih proteina, albumina, β2-mikroglobulina, C-reaktivnog proteina i laktat dehidro-genaze - LDH u serumu i dr.), imunoelektroforezu proteina seruma i urina, određivanje koncentracije monoklonskih proteina u serumu i urinu, određi-vanje koncentracije monoklonskih slobodnih lakih lanaca u serumu i punkciju i/ili biopsiju kostne srži (procenat plazmocita, citogenetska ispitivanja, fluorescentna in situ hibridizacija - FISH) [3]. Za otkrivanje polja osteolize koštanog sistema koristi se standardna (konvencionalna) radiološka dijagno-stika (radiografija kostiju lobanje, kičmenog stuba, pljosnatih kostiju grudnog koša i karličnog pojasa, kao i dugih cevastih kostiju). Kod bolesnika sa simptomima (bolovima u kostima), a kod kojih je nalaz konvencionalne radiografije uredan prime-njuju se dopunske dijagnostičke radiološke proce-dure, kao što su kompjuterizovana tomografija (CT), magnetna rezonanca (MRI) ili pozitron emisiona kompjuterizovana tomografija (PET/CT) [3,5].

Tabela 1. Dijagnostički kriterijumi za MM
Table 1. MM diagnostic criteria: all three required

* M-protein: ≥ 10g/l u serumu i/ili ≥ 200mg/24h u urinu
* M-protein: ≥ 10g/l in serum and/or ≥ 200mg/24h in urine

Maligne bolesti plazma ćelija predstavljaju različitu grupu oboljenja i zahtevaju precizno definisane dijagnostičke kriterijume. Internacionalna radna grupa za multipli mijelom (IMWG - International Myeloma Working Group) i eksperti Mayo klinike su precizno definisali kriterijume za dijagno-stikovanje monoklonske gamapatije nepoznatog (neutvrđenog) značaja (MGUS), solitarnog plazmo-citoma, multiplog mijeloma, Waldenström-ove makroglobulinemije, asimptomatskog (indo-lentni) mijeloma, sistemske amiloidoze i POEMS si-ndroma [6,7]. Za dijagnozu MM neophodno je prisustvo sva tri dijagnostička kriterijuma koji su navedeni u tabeli 1 [6,7]. Naime, MM predstavlja aktivnu, simptomatsku bolest koja zahteva primenu terapije. Skraćenica CRAB definiše najčešće pore-mećaje funkcije organa koje prate MM (hiper-kalcemija, bubrežna insuficijencija, anemija, polja osteolize koštanog sistema), ali takođe mogu biti prisutni i drugi simptomi uzrokovani bolešću (hipe-rviskozni sindrom, ponavljane bakterijske infekcije i dr). Ako nije moguće dokazati M-protein (nese-k-retorni MM), onda je neophodan dijagnostički kri-terijum postojanje više od 30% monoklonskih pla-zmocita u kostnoj srži ili plazmocitom dokazan biopsijom zahvaćenog tkiva (bolesnici kod kojih je biopsijom dokazan solitarni plazmocitom i koji u kostnoj srži imaju ≥30% monoklonskih plazmocita) [6,7]. Dodatna ispitivanja uključuju utvrđivanje stadijuma bolesti (Durie/Salmon sistem, Durie/ Salmon PLUS sistem, International Staging System - ISS), a citogenetika i FISH omogućavaju predviđanje ishoda bolesnika koji boluju od multiplog mijeloma [3,4,8,9].

Oštećenje bubrega u multiplom mijelomu
Oštećenje bubrega (bubrežna insuficijencija) je jedan od glavnih uzroka morbiditeta i mortaliteta bolesnika koji boluju od MM. Spektar oštećenja bubrega u MM uključuje: nefropatiju izazvanu cilindrima ili mijelomski bub-reg (cast nephropathy) (30-50%), bolest deponovanja lakih lanaca - LCDD (10-25%) i amiloidozu bubrega izazvanu lakim lancima - AL (10-30%) [10,11].
U fiziološkim uslovima, poliklonski slobodni laki lanci se stvaraju u plazma ćelijama u kostnoj srži i filtriraju kroz zid kapilara glomerula u količini od 600 mg/24h. Razlikujemo dva tipa poliklonskih slobodnih lakih lanaca - FLC: kapa-k i lambda-λ. Kapa laki lanci su monomeri, molekulske mase 22,5 kDa, a njihova normalna koncentracija u serumu iznosi 3,3-19,4 mg/l. Lambda laki lanci su pretežno dimeri, molekulske mase 45 kDa, a normalna koncentracija u serumu iznosi 5,7-26,3 mg/l (odnos k/λ = 0,25-1,65). Poliklonski slobodni laki lanci se filtriraju u glomerulima i gotovo u pot-punosti reapsorbuju na nivou epitelnih ćelija proksimalnih tubula bubrega (putem mokraće izluči se 3-5 mg/24h) [1,12].
Kod bolesnika koji boluju od MM pojačano je stvaranje monoklonskih lakih lanaca imuno-globulina. Povećava se njihova koncentracija u serumu, filtracija kroz zid kapilara glomerula i koncentracija u tečnosti lumena proksimalnih tu-bula nefrona bubrega. Ispitivanja pokazuju da monoklonski laki lanci ispoljavaju direktno citotoksično dejstvo na epitelne ćelije proksimalnih tubula - EĆPT (vakuolizacija citoplazme, fokalni gubitak mikrovila, apoptoza ćelija) [13-15]. Poja-čana i produžena reapsorpcija monoklonskih lakih lanaca imunoglobulina dovodi do aktivacije nukle-arnog faktora-kB - NFkB u EĆPT, a to za posledicu ima povećano stvaranje i oslobađanje proza-paljenskih medijatora - interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8), mono-citnog hemotaksičnog proteina-1 (MCP-1), tumor nekrotizirajućeg faktor alfa (TNFα), transfor-mišućeg faktora rasta beta-1 (TGFβ1). Ovi me-dijatori se oslobađaju preko bazalne membrane EĆPT u intersticijum bubrega, izazivaju zapaljenje intersticijuma (nakupljanje monocita/makrofagnih ćelija), stimulišu fibroblaste intersticijuma da pojačano stvaraju proteine vanćelijskog matriksa i izazivaju ožiljavanje tubulointersticijuma [13-16]. Monoklonski laki lanci imunoglobulina podstiču i preoblikovanje EĆPT u miofibroblaste i na taj način dodatno doprinose ožiljavanju tubulointe-rsticijuma [13-16].
Kada se prevaziđe maksimalni kapacitet proksi-malnih tubula da reapsorbuju monoklonske lake lance, oni dospevaju do lumena distalnih tubula, gde se spajaju sa Tamm-Horsfall-ovim proteinima i grade cilindre, shema 1 [11-16]. Opstrukcija lumena distalnih tubula dovodi do povećanja pritiska u lumenu tubula, pucanja bazalne membrane tubula i isticanja sadržaja iz lumena tubula u intersticijumu i razvoja intersticijumskog nefritisa [11-16]. U fakto-re rizika koji pogoduju stvaranju cilindara spadaju: smanjenje zapremine krvi u arterijskoj cirkulaciji (hipoperfuzija bubrega), povećana koncentracija Na+ i Ca2+ u lumenu distalnih tubula, nizak pH tečnosti u lumenu distalnih tubula, hiperkalcemija (vazokonstrikcija krvnih sudova bubrega i sma-njenje jačine glomerulske filtracije - JGF), upotreba nestereoidnih antiinflamatornih lekova i radioko-ntrastnih sredstava [11-16]. Glavni patohistološki nalaz kod bolesnika koji boluju od mijelomskog bubrega je prisustvo cilindara u distalnim tubulima, ruptura tubula, akutna tubulska nekroza, infiltracija intersticijuma mononuklearnim ćelijama, atrofija tubula i ožiljavanje tubulointersticijuma [11-17].
Kod bolesnika koji boluju od MM, pored nefro-patije izazvane cilindrima do oštećenja bubrega dolazi i zbog deponovanja lakih lanaca u bubregu: bolest deponovanja lakih lanaca - LCDD (light cha-in deposition disease) i amiloidoza bubrega izazva-na monoklonskim lakim lancina - AL [11-18]. LCDD se javlja u 10-15% bolesnika koji boluju od MM, češće u mlađoj populaciji bolesnika i 2.5 puta ćešće kod muškaraca u odnosu na žene [11-18]. Glavne patohistološke karakteristike LCDD su: depoziti lakih lanaca koji se ne boje crveno primenom boje Kongo-red, nodularna glome-ruloskleroza koja se vidi svetlosnom mikrosko-pijom, imunofluorescentna mikroskopija prikazuje linearne depozite duž bazalne membane glomerula i tubula, a elektronska mikroskopija pokazuje nefi-brilarne elektronski guste depozite u mezangijumu, bazalnoj membrani glomerula i tubula [11-18]. Oštećenje bubrega se ispoljava stečenim Fanco-nijevim sindromom (proksimalna renalna tubulska acidoza tip 2 - PRTA-2), naglim i progresivnim opadanjem funkcije bubrega, proteinurijom i mikrohematurijom [11-18].
Amiloidoza bubrega izazvana lakim lancima javlja se u 10% bolesnika koji boluju od MM [11-19]. Amiloid se sastoji od vlaknastih proteina (fibrila), koji su otporni na dejstvo proteaza, a njegova glavna karakteristika je da se boji roze sa hematoksilin-eozinom, a crveno primenom boje Kongo-red [10,11-19]. U bubrezima amiloid se nakuplja u mezangijumu, intersticijumu i periva-skularno, a oštećenje bubrega se u amiloidozi ispo-ljava nefrotskim sindromom (periferni otoci, prote-inurija, hipoalbuminemija) i hroničnom bubrežnom insuficijencijom [10,19-21].
U mehanizme oštećenja bubrega, nezavisno od monoklonskih proteina spadaju: smanjena zapre-mina krvi u arterijskoj cirkulaciji, toksično dejstvo medikamenata (zoledronat izaziva akutno oštećenje bubrega) i sindrom razgradnje ćelija tumora [22].

Shema 1. Patogeneza nefropatije izazvane cilindrima kod multiplog mijeloma
Fig.1. Pathogenesis of myeloma cast nephropathy

THP - Tamm-Horsfall-ov protein, JGF - jačina glomerulske filtracije, Ig - imunoglobulini
THP - Tamm-Horsfall proteins, GFR - glomerular filtration rate, Ig - immunoglobulins
Modifikovano prema Goldschmidt i ost [15].
Modified according to Goldschmidt et al. [15].

Akutno oštećenje bubrega u multiplom mijelomu
Nefropatija izazvana cilindrima („cast nephro-pathy“, mijelomski bubreg) je direktno povezana sa povećanom koncentracijom monoklonskih slobo-dnih lakih lanaca u serumu - FLC. Kod svih bole-snika sa akutnim ošteće-njem bubrega, kod kojih je poremećen odnos k/λ lanaca u serumu i kod kojih je visoka koncentracija slobodnih kapa - k-FLC ili lambda lakih lanaca - λ-FLC u serumu (≥500 mg/l), postoji osnovana sumnja na nefropatiju izazvanu cilindrima („cast nephropathy“), odnosno na mije-lomski bubreg, shema 2 [1,11]. Primena nestero-idnih antireumatika za sanaciju koštanog bola, hiperkalcemija, česte i povratne infekcije i stanja praćena smanjenjem zapremine krvi u arterijskoj cirkulaciji povećavaju kliničku sumnju na razvoj mijelomskog bubrega. Potvrđivanje nefropatije izazvane cilindrima (mijelomski bubreg) zahteva biopsiju bubrega, posebno kod bolesnika kod kojih je koncentracija slobodnih lakih lanaca u serumu jednaka ili veća od 500 mg/l, shema 2 [1,11]. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da nema statistički značajne razlike u javljanju komplikacija (značajna krvarenja) posle biopsije bubrega između bolesnika koji boluju (4,3%) i onih koji ne boluju od monoklonskih gamapatija (3,7%) [23].

Shema 2. Algoritam za skrining monoklonske bolesti i akutnog oštećenja bubrega
Fig.2. Screening algorithm for monoclonal disease in acute kidney injury

AOB - akutno oštećenje bubrega, FLC - slobodni laki lanci u serumu, MGUS - monoklonska gamapatija neutvrđenog značaja
AKI - acute kidney injury, FLC - free light chain, MGUS - monoclonal gammapathy of undertermined signi-ficance
Modifikovano prema Hutchison i ost. [11].
Modified according to Hutchison et al. [11].

Procena funkcije bubrega kod bolesnika sa multiplim mijelomom i oštećenjem bubrega
Kod bolesnika sa multiplim mijelomom i stabilnom koncentracijom kreatinina u serumu (hronična bubrežna insuficijencija) funkcija bubrega se proce-njuje izračunavanjem JGF uz pomoć MDRD (Mo-dification of Diet in Renal Disease) formule: JGF (ml/min/1.73m2) = 186 x (Scr/88.4)-1.154 x godine-0.203 x (0.742 za Ž) x 1.212 (za crnu rasu) [24]. Kod zdravih osoba (u odsustvu bolesti) pro-cenjena jačina glomerulske filtracije je u rangu od 90-130 ml/min/1.73m2 [24]. Na osnovu izračunate JGF, prema preporukama KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes classification) razli-kujemo pet stadijuma hroničnog oštećenja bubrega, tabela 2 [24].
Za procenu težine akutnog oštećenja bubrega kod bolesnika koji boluju od MM koristi se RIFLE/ AKIN (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage kidney disease/Acute Renal Injury Network) klasi-fikacija, tabela 3 [24,25]. Prema klasifikaciji RIFLE, akutno oštećenje bubrega se definiše kao naglo (unutar 1-7 dana) i neprekidno (>24h) sma-njenje funkcije bubrega (povećanje koncentracije serumskog kreatinina za ≥ 50%). Klasifikacija AKIN akutno oštećenje bubrega definiše kao naglo nastalo smanjenje funkcije bubrega (unutar 48h) praćeno apsolutnim porastom koncentracije kreati-nina u serumu za ≥ 0.3 mg/dl (≥ 26.4 µmol/l) [24,25].
Prognoza bolesnika zavisi i od stepena oporavka funkcije bubrega. Za definisanje oporavka funkcije bubrega kod bolesnika koji boluju od MM posle odgovarajućeg lečenja koriste se kriterijumi bazi-rani na procenjenoj jačini glomerulske filtracije (MDRD formula) [24]. Prema preporukama IKMGRG (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group), kompletan odgovor bubrega (CRenal) se definiše kao neprekidno (traje najmanje dva meseca) poboljšanje/popravljanje klirensa kreatinina od vrednosti manjih od 50 ml/min, kao početnih, na vrednosti ≥ 60 ml/min. Parcijalni odgovor bubrega (PRenal) se definiše kao trajno poboljšanje početnog klirensa kreatinina manjeg od 15 ml/min na vrednosti od 30-59 ml/min. Mali/minimalni odgovor bubrega (MRenal) se definiše kao trajno poboljšanje početnog klirensa od vrednosti manje od 15 ml/min na vrednosti od 15-29 ml/min, ili trajno poboljšanje od vrednosti 15-29 ml/min na vrednosti od 30-59 ml/min [23]. Kompletan odgovor bubrega se ostvaruje u 30% bolesnika koji su lečeni protokolima koji sadrže bortezomib [24].

Tabela 2. Klasifikacija hroničnog oštećenja bubrega
Table 2. Classification of chronic renal disorders

JGF (ml/min/1.73m2) = 186 x (Scr/88.4)-1.154 x godine-0.203 x (0.742 za Ž) x 1.212 (za crnu rasu)
GFR (ml/min/1.73m2) = 186 x (Scr/88.4)-1.154 x age-0.203 x (0.742 if female) x 1.212 (if black);
Stadijum 5 se definiše kao završni stadijum hronične bolesti bubrega, Stage 5 is defined as end-stage renal disease;
Modifikovano prema Dimopoulos i sar. [22].
Modified according to Dimopoulos et al. [22].

Lečenje multiplog mijeloma
Lečenje simptomatskog multiplog mijeloma treba započeti odmah. Odluka o početnom pristupu leče-nja boles-nika zavisi od mnogih faktora: stadijuma bolesti, kliničkog ispoljavanja (indolentni, siste-mski, ili ekstramedu-larni mijelom), starosti bole-snika, tj. podobnosti za lečenje visokodoznom hemioterapijom, prisustva bubrežnog oštećenja, opšteg stanja bolesnika, pridruženih bolesti (kardiovaskularna oboljenja, dijabetes, prisustvo trombofilije i drugih trombogenih stanja), kao i prognostičkog profila. U zavisnosti od ovih kriterijuma, za svakog pojedinačnog bolesnika potrebno je definisati cilj lečenja i plan lečenja. Bolesnici u IA kliničkom stadijumu bez simptoma ne zahtevaju primenu specifičnog hematološkog lečenja. Kod ovih bolesnika je potrebno pratiti hematološki status u tromesečnim intervalima [26].

Tabela 3. RIFLE/AKIN klasifikacija akutnog oštećenja bubrega
Table 3. RIFLE and AKIN criteria of acute kidney injury


RIFLE/AKIN - Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage kidney disease/Acute Renal Injury Network); Scr - koncentracija kreatinina u serumu, sCr - serum creatinine; RRT - metode za zamenu funkcije bubrega/renal replacement therapy
Modifikovano prema Dimopoulos i sar. [22].
Modified according to Dimopoulos et al. [22].

Novodijagnostikovani bolesnici mlađi od 65 godina, u II i III stadijumu bolesti, leče se prime-nom hemioterapij-skih kombinacija sa talidomidom ili bortezomibom [27-29]. Terapijski izbor zavisi od individualnog profila bolesnika: prisustva bubrež-nog oštećenja, opšteg stanja, prisustva kardiova-skularnih oboljenja, trombofilije i drugih trombo-genih stanja, specifičnih citogenetskih poremećaja, ekstramedularnog oblika bolesti. Kod boles-nika mlađih od 65 godina, bez oštećenja bubrega, posle primene indukcione hemioterapije i postignute parcijalne remisije (PR), lečenje se nastavlja prime-nom visokodozne hemioterapije i autologe transpla-ntacije matične ćelije hematopoeze (TMĆH) [27-29]. Bolesnici sa oštećenjem bubrega koji zahte-vaju hemodijalizu, mogu se lečiti i visokim dozama deksametazona (2 ciklusa) uz nastavak lečenja primenom hemioterapijskih protokola, zavisno od oporavka funkcije bubrega [27-29].
Novodijagnostikovani bolesnici stariji od 65 godina, u II i III stadijumu bolesti, leče se prime-nom hemioterapij-skih režima zasnovanih na melfa-lanu, talidomidu i bortezomibu [27-29]. Cilj lečenja ovih bolesnika je produžiti ukupno preživljavanje, uz održavanje dobrog opšteg stanja i smanjenje neophodnosti bolničkog lečenja u najvećoj mogućoj meri. Ovi bolesnici nisu kandidati za TMĆH. I kod ovih bolesnika, koji imaju bubrežnu insuficijenciju i leče se hemodijalizom, mogu se primeniti visoke doze deksametazona (2 ciklusa), a nakon toga, zavisno od oporavka funkcije bubrega, već po-menuti hemioterapijski modaliteti [27-29].
Indukcija remisije kod bolesnika koji boluju od bolesti deponovanja lakih lanaca - LCDD se postiže primenom bortezomiba i deksametazona, a kod bolesnika koji boluju od amiloidoze - AL prime-nom melfalana i deksametazona [10,17,19,20, 30,31].
Suportivna terapija sastoji se u obnavljanju zapre-mine intravaskularnog volumena, primeni bifo-sfonata (u skladu sa stepenom funkcije bubrega), primeni eritropoetina (u skladu sa stepenom ane-mije) i u prekidu upotrebe nestereoidnih antii-nflamatornih lekova i kontrastnih sredstava [15].

Lečenje multiplog mijeloma i akutnog oštećenja bubrega
Bolesnici koji boluju od multiplog mijeloma i akutnog oštećenja bubrega zahtevaju rano dijagno-stikovanje bolesti i brzo smanjenje koncentracije monoklonskih slobodnih lakih lanaca u serumu. Brzo i kontinuirano smanjenje koncentracije lakih lanaca u serumu - FLC (> 50%), u prve tri nedelje od započinjanja lečenja povezano je sa oporavkom funkcje bubrega. Koncentracija monoklonskih lakih lanaca u serumu smanjuje se istovremenim blokiranjem stvaranja i njihovim odstranjivanjem iz seruma bolesnika [1]. Blokiranje pojačanog stvaranja monoklonskih lakih lanaca postiže se primenom hemioterapije, a njihovo odstranjivanje iz seruma se postiže plazmaferezom i high „cut-off“ hemodijalizom (HCO membrana sa velikim porama) [1,32,33].
Prema preporukama IMWG (International Myeloma Working Group) za lečenje MM i akutnog oštećenja bubrega (mijelomski bubreg/cast nephropathy) primenjuje se bortezomib u kombi-naciji sa deksametazonom [33,34]. Bortezomib je blokator proteozoma i deluje preko više meha-nizama: blokira signalni put IL-6, blokira stvaranje VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), kao i aktivnost nuklearnog faktora kapa B - NFkB u izmenjenim plazma ćelijama, a sve to za posledicu ima apoptozu ovih ćelija. Bortezomib takođe blo-kira i NFkB u epitelnim ćelijama proksimalnih tu-bula bubrega, sprečava zapaljenje i ožiljavanje tubulointersticijuma i doprinosi oporavku funkcije bubrega [34].
Kod bolesnika koji boluju od multiplog mijeloma, plazmafereza je indikovana ukoliko se razvije akutno oštećenje bubrega, kao posledica visoke koncentracije slobodnih lakih lanaca u serumu (FLC ≥ 500 mg/l) i nefropatije izazvane cilindrima (cast nephropathy), kao i kod bolesnika sa hipervi-skoznim sindromom (IgG > 40 g/l, IgA > 60 g/l, IgM > 30 g/l) [35,36]. Plazmafereza se primenjuje svakodnevno ili svaki drugi dan, u toku 7-10 dana (seansi). U toku pojedinačne seanse plazmafereze menja se 1.0 volumen plazme (2800 ml plazme), a za supstituciju plazme se koristi 5% rastvor albu-mina [36]. Kod bolesnika kod kojih se plazma zamenjuje 5% rastvorom albumina, postoji rizik od krvarenja zbog smanjenja koncentracije faktora koagulacije („depleciona koagulopatija“) [16,36]. Posle pojedinačne sesije plazmafereze protrom-binsko vreme - PT se povećava za 30%, a parci-jalno tromboplastinsko vreme - aPTT dvostruko. Zbog toga je kod ovih bolesnika nephodan moni-toring koagulacionog statusa (INR, aPTT) posebno pre i posle treće seanse plazmafereze, kao i moni-toring koncentracije fibrinogena. Kod bolesnika kod kojih je koncentracija fibrinogena u serumu manja od 1.25 g/l, preporučuje se supstitucija sa 5% rastvorom albumina i svežom smrznutom plazmom (manji deo supstitucije) [16,36]. Pored smanjenja koncentracije faktora koagulacije, smanjuje se i koncentracija normalnih imunoglobulina (izmenom jednog volumena plazme koncentracija normalnih imunoglobulina u serumu se smanjuje za 60%) („deplecija normalnih imunoglobulina“), a pojedini bolesnici zbog povećanog rizika od infekcije zahtevaju primenu imunoglobulina (i.v. 100-400 mg/kg) [16,36]. Komplikacije plazmafereze nisu česte i uglavnom su povezane sa centralnim venskim kateterom, alergijskim reakcijama na svežu smrznutu plazmu i hipokalcemijom [16,36].
Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da je HCO hemodijaliza (HCO 1100 dijalizator, Qd = 500 ml/min, Qb = 250 ml/min) efikasnija u odstranji-vanju monoklonskih lakih lanaca imunoglobulina iz seruma bolesnika u odnosu na plazmaferezu [37-39]. Precizni matematički modeli pokazuju da se lečenjem plazmaferezom u toku tri nedelje odstranjuje 25% od ukupne količine monoklonskih slobodnih lanaca iz intra- i ekstravaskularnog prostora, a HCO hemodijalizom za isti vremenski period se odstranjuje i do 90% lakih lanaca [37-39]. Trajanje pojedinačne HCO hemodijalize iznosi od 4-10h, u zavisnosti od koncentracije monoklonskih slobodnih lakih lanaca u serumu i kliničkog stanja bolesnika [37-39]. Najčešće se HCO hemodijaliza primenjuje svakodnevno u toku 5 dana, u trajanju od po 8h, zatim svaki drugi dan u trajanju od 8h u narednih 12 dana, a lečenje se nastavlja sa HCO hemodijalizom tri puta nedeljno po 6h u toku tri do šest nedelja [37-39]. Za vreme produžene seanse HCO hemodijalize veoma je važno praćenje koncentracije albumina i njihova supstitucija posle pojedinačne seanse (20% humani albumini 100 ml) [37-39]. Oporavak funkcije bubrega se definiše kao odsustvo potrebe za hemodijalizom u periodu od dve nedelje posle poslednje hemodijalize ili kao procenjena minimalna jačina glomerulske filtracije > 10 ml/min/1,73m² [37-39]. Koncentracija mono-klonskih slobodnih lakih lanaca u serumu se procenjuje nefelometrijski 5., 12. i 21. dana posle istovremene primene hemioterapije (bazirane na primeni bortezomiba) i HCO hemodijalize [37-39]. Kada se koncentracija monoklonskih slobodnih lanaca u serumu smanji na vrednosti < 500 mg/l, bolesnik lečenje nastavlja standardnom hemodijalizom u skladu sa medicinskim indikacijama [37-39].

ZAKLJUČAK

Multipli mijelom sa akutnim oštećenjem bubrega zahteva brzu dijagnostiku, pravovremenu primenu odgovarajućeg lečenja (istovremena primena hemioterapije i terapijskog postupka za odstranjivanje monoklonskih lakih lanaca iz seruma bolesnika), timski rad i odgovarajuće praćenje bolesnika (hematolog/nefrolog). Oporavak funkcije bubrega kod ovih bolesnika znači i njihovo duže preživljavanje (bolji ishod bolesnika).

LITERATURA

1. Cockwell P, Hutchison CA. Management options for cast nephropathy im multiple myeloma. Curr Opinion Nephrol Hypertens 2010; 19(6): 550-5.
2. Morabito F, Gentile M, Mazzone C, Bringhen S, Vigna E, Lucia E et al. Therapeutic approaches for newly diagnosed multiple myeloma patients in the era of novel drugs. Eur J Hematology 2010; 85(3): 181-91.
3. Palumbo A, Anderson K. Multiple Myeloma. N Engl J Med 2011; 364(11):1046-60.
4. Healy CF, Murray JG, Eustace SJ, Madewell JO,Gorman PJO, O,Sullivan PO. Multiple Myeloma: A Review of Imaging Features and Radiological Techiques. Bone Marrow Res 2011; doi: 10.1155/2011/583439.
5. Đurđević P, Anđelković N, Bila J. Savremena dijagnostika i prognostički faktori kod bolesnika sa multiplim mijelomom. Srp Arh Celok Lek 2011; 139:Suppl 2:95-102.
6. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Hematol 2003; 121(5):749-57.
7. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment: Mayo Clinic Proc 2005; 80(10): 1371-82.
8. Veillon DM, Cotelingam JD. Pathologic Studies Useful for the Diagnosis and Monitoring of plasma Cell Dyscrasias. In: The Kidney in Plasma Cell Dyscrasias. Herrera GA (ed). Contrib Nephrol. Basel: Karger; 2007. p. 25-43.
9. Radović V, Mijušković Z, Tukić Lj, Đjurđević P, Stojanović J, Zlatković M. Free ligh chains ratio as a marker to estimate prognosis and survival in patients with multiple myeloma and primary amyloidosis. J BUON 2012; 17(1): 110-5.
10. Comenzo RL. Current and Emerging Views and Treatments of Systemic Immunoglobulin Light-Chain (AL) Amyloidosis. In: The Kidney in Plasma Cell Dyscrasias. Herrera GA (ed). Contrib Nephrol. Basel: Karger; 2007. p. 195-210.
11. Hutchison CA, Batuman V, Behrens J, Bridoux F, Sirac C, Dispenzieri A et al. for International Kidney and Monoclonal Gammopathy research Group. The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma. Nat Rev Nephrol 2011; 8(1): 43-51.
12. Stojimirović B, Petrović D. Proteinurija: dijagnostička strategija bazirana na određivanju različitih proteina mokraće. Srp Arch Celok Lek 2004; 132(3-4):127-32.
13. Batuman V. Proximal Tubular Injury in Myeloma. In: The Kidney in Plasma Cell Dyscrasias. Herrera GA (ed). Contrib Nephrol. Basel: Karger; 2007. p. 87-104.
14. Herrera GA, Sanders PW. Paraproteinemic Renal Diseases that Involve the Tubulo-Interstitium. In: The Kidney in Plasma Cell Dyscrasias. Herrera GA (ed). Contrib Nephrol. Basel: Karger; 2007. p. 105-115.
15. Neuwirt H, Rudniciki M, Schramek H, Mayer G. Monoclonal light chains and the kidney. Nephrology Rev 2011; 3(1): 13-22.
16. Goldschmidt H, Lannert H, Bommer J, Ho AD. Multiple myeloma and renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(1): 301-4.
17. Leung N, Rajkumar V. Renal Manifestations of Plasma Cell Disorders. Am J Kidney Dis 2007; 50(1): 155-65.
18. Jimenez-Zepeda VH. Light chain deposition disease: novel biological insights and treatment advances. Int J Lab Hematology 2012; 34(4):347-55.
19. Ronco P, Plaisier E, Mougenot B, Aucouturier P. Immunoglobulin Light (Heavy)-Chain Deposition Disease: From Molecular Medicine to Pathiphysiology-Driven Therapy. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(6):1342-50.
20. Korbet SM, Schwartz MM. Multiple Myeloma. J Am Soc Nephrol 2006; 17(9): 2533-45.
21. Heher EC, Goes NB, Spityer TR, Raje NS, Humphreys BD, Anderson KC, Richardson P. Kidney disease associated with plasma cell dyscrasias. Blood 2010; 116(9): 1397-404.
22. Petrović D, Milovanović D, Nikolić A, Đurđević P, Petrović M. Sindrom lize ćelija tumora i akutno oštećenje bubrega. Pons Med C 2011; 8(3):95-8.
23. Fish R, Pinney J, Jain P, Addison C, Jones C, Jayawardene S et al. The Incidence of Major Hemorrhagic Complications After Renal Biopsies in Patients with Monoclonal Gammopathies. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(11):1977-80.
24. Dimopoulos MA, Terpos E, Chanan-Khan A, Leung N, Ludwig H, Jagannath S et al. Renal Impairment in Patients With Multiple Myeloma: A Consensus Statement on Behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2010; 28(33): 4976-84.
25. Petrović D. Akutno oštećenje bubrega: etiologija, dijagnostika i lečenje. Medicinska Istraživanja 2011; 45(3): 7-13.
26. Harousseau JL, Dreyling M. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Multiple myeloma: ESMO clinical recommendations fod diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19:Suppl 2:55-7.
27. San Miguel J, Harousseau JL, Joshua D, Anderson KC. Individualizing treatment of patients with myeloma in the era of novel agents. J Clin Oncol 2008; 26(16):2761-6.
28. Palumbo A, Rajkumar SV. Treatment of newly diagnosed myeloma. Leukemia 2009; 23(3):449-56.
29. Dispenzieri A, Rajkumar SV, Gertz MA, Fonseca R, Lacy MQ, Berqsagel PL et al. Treatment of newly diagnosed multiple myeloma based on Mayo stratification of myeloma and risk-adapted therapy (mSMART): Consensus statement. Mayo Clin Proc 2007; 82(3): 323-41.
30. Palumbo A, Rajkumar V. Multiple myeloma: chemotherapy or transplantation in the era of new drugs. Eur J Haematol 2010; 84(5): 379-90.
31. Hutchison CA, Blade J, Cockwell P, Cook M, Drayson M, Fermand JP et al. For International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Novel approaces for reducing free light chains in patients with myeloma kidney. Nat Rev Nephrol 2012; 8(4): 234-43.
32. Gakhar B, Kobrin S, Berns JS. Extracorporeal Treatment of Cast Nephropathy. Semin Dial 2011; 24(1): 9-11.
33. Stringer S, Basanayake K, Hutchison C, Cockwell P. Recent Advances in the Pathogenesis and Management of Cast Nephropathy (Myeloma Kidney). Bone Marr Res 2011: ID 493697.
34. Gaballa MR, Laubach JP, Schlossman RL, Redman K, Noonan K, Mitsiades CS et al. Management of myeloma-associated renal dysfunction in the era of novel therapies. Expert Rev Hematol 2012; 5(1): 51-68.
35. Gupta D, Bachegowda L, Phadke G, Boren S, Johnson D, Misra M. Role of plasmapheresis in the management of myeloma kidney: A systematic review. Hemodialysis Int 2010; 14(4):355-63.
36. Pusey CD, Levy JB. Plasmapheresis in Immunologic Renal Disease. Blood Purif 2012; 33(1-3):190-8.
37. Hutchison CA, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead GP, Harrison J et al. Efficient Removal of Immunoglobulin Free Light Chains bz Hemodialysis for Multiple Mzeloma: In Vitro and In Vivo Studies. J Am Soc Nephrol 2007; 18(3):886-95.
38. Hutchison CA, Bradwell AR, Cook M, Basnayake K, Basu S, Harding S et al. Treatment of Acute Renal Failure Secondary to Multiple Myeloma with Chemotherapy and Extended High Cut-Off Hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(4):745-54.
39. Cockwell P, Hutchison CA. Management options for cast nephropathy in multiple myeloma. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19(6):550-5.

Zahvalnost Ministarstvu za prosvetu, nauku i tehnološki razvoj Republike Srbije za projekat broj 175014, čija su sredstva korišćena kao jedan od izvora za finansijsku podršku ovog stručnog rada.

Zahvalnost Ministarstvu za prosvetu, nauku i tehnološki razvoj Republike Srbije za projekat broj III41010, čija su sredstva korišćena kao jedan od izvora za finansijsku podršku ovog stručnog rada.