Endotelna disfunkcija i ateroskleroza

Zoran Čeperković (1), Aleksandar Pejčić (2)
(1)INTERNO ODELJENJE VRNJAČKA BANJA, (2)DOM ZDRAVLJA, TRSTENIK

UVOD

Ateroskleroza je složen proces multifaktorijalne etiologije, čije su najteže pojavne forme (ishemijska bolest srca, ishemija moždane cirkulacije i periferna arterijska insuficijencija) najčešći uzrok oboljevanja i umiranja u razvijenim zemljama sveta [1].
Ateroskleroza nastaje kao ekscesivan inflamatorno/proliferativan odgovor na različite forme oštećenja endotela i u svojoj suštini je hroničan proces, koji postepeno napreduje sa starenjem organizma, prolazeći kroz više stadijuma [2]. Ovaj proces započinje veoma rano, tokom prve i druge decenije života [3].
Neka oboljenja, stanja, navike, tj. faktori rizika, povećavaju učestalost i ubrzavaju pojavu ateroskleroze, a samim tim i njenih pojavnih formi. Razvoj ateroskleroze počinje oštećenjem endotela, koje može biti izazvano fizičkim, hemijskim, toksičnim, infektivnim i imunološkim faktorima, koji vode aktivaciji ili oštećenju endotelnih ćelija. Endotel krvnih sudova ima jednu od ključnih uloga u održavanju homeostaze u kardiovaskularnom sistemu, a njegova disfunkcija ima inicijalnu ulogu u nastanku procesa ateroskleroze [2].

VASKULARNI ENDOTEL U FIZIOLOŠKIM I PATOLOŠKIM USLOVIMA

Endotel je jednoslojni ćelijski prekrivač koji oblaže celokupni vaskularni sistem. Kao sastavni, površni deo zida krvnog suda koji je u najneposrednijem kontaktu sa krvlju i njenim elementima, sa jedne strane, i glatkim mišićnim ćelijama, sa druge strane, sa kojima čini zid krvnog suda, endotel ima poseban anatomski položaj. Izuzetan značaj mu daje njegova funkcija modulatora vaskularnog odgovora i u fiziološkim i u patološkim uslovima. Vaskularni endotel funkcionalno i strukturno intaktan, održava dinamičku ravnotežu endotelnih relaksirajućih i kontraktilnih faktora. Vazodilatatorne supstancije koje oslobađa endotel, jesu: Nitrit oksid (NO), endotelni derived relaxing faktor (EDRF), prostaciklin, bradikinin, acetilholin. U vazokonstriktore ubrajaju se: endotelin, angiotenzin II, A2 tromboksan [4,5].
U fiziološkim uslovima endotel ima protektivnu ulogu: prevenira atheziju cirkulišućih trombocita i leukocita, održava vaskulaturu u vazodilatatornom stanju i inhibira migraciju i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova. Disfunkcionalan endotel gubi protektivnu funkciju i modulatorni odgovor endotela ne postoji. Tada je omogućena ekspresija različitih adhezionih molekula i vezivanje različitih formi leukocita, što predstavlja osnovu za nastanak kasnijih faza ateroskleroze [4].
Hronična hiperlipidemija, hipertenzija, pušenje, šećerna bolest, povišen nivo homocisteina u krvi, infektivni agensi, mogu da izmene normalni, fiziološki model ponašanja endotela [6,7]. Infektivni mikroorganizmi kao što su Chlamydia pneumoniae Cytomegalovirus, Helicobacter pylori, imaju u sebi protein koji je jako sličan proteinu endotela osoba kod koga se nalaze. Antitela reaguju na «protein sličan endotelu», dolazi do ukrštene reakcije sa sopstvenim endotelom, izazivanja disfunkcije samog endotela i posledično do razvoja aterokslerotskog procesa. Infektivna etiologija bi dovela do ateroskleroze putem autoimunih odgovora, kao što je to slučaj kod reumatoidnog artritisa [8].
Po lipidnoj teoriji, koja svoju potvrdu ima i primenom antilipidne terapije (posebno statina), povećanje nivoa LDL u krvi dovodi do prodora i akumulacije nativnog LDL u intimu i mediju krvnih sudova, čak i onda kada endotel nije oštećen. Infiltracija i akumulacija lipida oštećuje i endotelni i glatkomišićni sloj sa poremećajem fiziološke uloge endotela u regulaciji vaskularnog tonusa, vaskularne arhitektonike, homeostaze i regulacije inflamacije [9].
U različitim oboljenjima mehanizam razvoja disfunkcije endotela je komplikovan i praćen prisustvom i učešćem određenih faktora. Najveći broj predstavljaju faktori rizika koji dovode do povišenog oksidativnog stresa u vaskularnom endotelu, praćenog sniženjem antioksidativnog kapaciteta. Sam oksidativni stres posledica je stvaranja slobodnih radikala putem više metaboličkih procesa. Slobodni radikali reaguju sa gotovo svim biološkim molekulima dovodeći do oštećenja čitavog niza različitih ćelijskih sistema i funkcija [10].

ENDOTELNA DISFUNKCIJA I DIJABETES

Prisutna ateroskleroza kod bolesnika obolelih od dijabetesa je interakcija faktora, kao što su hiperglikemija, dislipoproteinemija, oksidativni stress i hiperinsulinizam, kao i poremećaji koagulacije, koji su uključeni u patogenezi nastanka endotelne disfunkcije. Metaboličke promene u dijabetesu dovode do povećanja oskidativnih procesa i smanjenja antioksidativne zaštite, što u krajnjem ishodu dovodi do oštećenja funkcije endotela i posledično do smanjene produkcije Nitrit oksida (NO) i prostaciklina (vazodilatatornih supstancija koje oslobađa vaskularni endotel), kao i do inaktivacije NO u subendotelnom prostoru. Time se povećava tendencija za agrega-cijom trombocita i nastankom vaskularnih komplikacija u dijabetesu. Ubrzo po oštećenju endotela, trombociti pokrivaju tankim slojem defekt, snažno adherirajući za njegovu osnovu pomoću citoplazmatskih pseudopodija. U stanju hiperglikemije takođe dolazi do aktivacije signalnog sistema protein kinaze, koji stimuliše produkciju endotelnih faktora rasta, kao što su vaskularni endotelni faktor rasta, epidermalni faktor rasta i transformišući fa-ktor rasta beta, dovodeći do proliferacije glatkih mišićnih ćelija. Sekrecija faktora rasta od strane oštećenog endotela obezbeđuje mitogene stimuluse za rast glatkih mišićnih ćelija i doprineće strukturnim transformacijama zida krvnog suda [11,12,13].
Insulin u fiziološkim uslovima ima anti-aterogeno delovanje, dok u uslovima insulinske rezistencije ili stanja hiperinsulinemije postoji gubitak ovakvog delovanja insulina, što dovodi po podsticanja aterosklerotskog procesa [14]. Insulinska rezistencija u dijabetesu tipa 2 pojavljuje se kao poremećaj udružen sa skupom metaboličkih i fibrinoliznih abnormalnosti, i to sledećim: hiperglikemija, hiperinsulinemija, poremećaj metabolizma lipoproteina (snižen HDL holesterol, poremećaj u sastavu i kompoziciji visoko aterogenog LDL-a) i hipofibrinoliza, tj. povišen nivo PAI-1- plazminogen aktivator inhibitora [15]. Povećanje vrednosti PAI-1 sprečava dejstva plazminogena na rastvaranje tromba (trombolizu) na taj način što endogeni trigliceridi podstiču endotelne ćelije da pojačano stvaraju inhibitor plazminogena, što usporava proces trombolize [16].
U dijabetesu postoje značajne kvalitativne promene LDL partikula (mali gusti LDL bogat trigliceridima), koje ih čine osetljivim na oksidaciju. Njihovo pojvljivanje uzrokuje visoke nivoe oksidisanog LDL u plazmi, čime je i rizik nastanka ateroksleroze povišen. Kod dijabetičara, sem u endotelijumu, oksidativna modifikacija LDL čestica se odigrava i u cirkulaciji zbog smanjenog antioksidativnog kapaciteta plazme u uslovima poremećene glikoregulacije. Oksidacija se može nastaviti unutar makrofaga, a produkti oksidacije postaju citotoksični za ove ćelije [17].
Aterogeno dejtsvo insulina u gojaznih dijabetičara (s obzirom na prisutnu hiperinsulinemiju) podrazumeva pove-ćanu koncentraciju lipoproteina, povećanu sintezu holesterola u glatkim mišićnim ćelijama i stimulaciju njihove proliferacije u zidovima arteriola. Jedan od dominantnih poremećaja je i smanjena aktivnost normalnih LDL receptora. Takođe prisutna je negativna i inverzna korelacija između nivoa insulina i nivoa HDL holesterola koji se sintetiše pretežno u jetri, a nastaje i u samoj cirkulaciji tokom razgradnje lipoproteinskih čestica bogatih trigliceridima. HDL holesterol učestvuje i u intravaskularnoj razgradnji trigliceridima bogatih lipoproteinskih čestica i prihvatanju holesterola iz perifernih tkiva i njegov reverzni transport u jetru, čime deluje protektivno u odnosu na aterosklerostki proces. U uslovima hiperinsulinemije i hiperglikemije, nizak nivo protektivnog HDL holesterola za posledicu ima njegovu smanjenu funkcionalnu sposobnost i indirektni doprinos poremećajima na nivou endotelne ćelije [16,18].
Insulin ispoljava svoje dejstvo i preko metabolizma elektrolita. Hronična hiperinsulinizacija dovodi do akumulacije natrijuma i kalcijuma u glatkim mišićnim ćelijama, senzibilišući ih na presorne efekte noradrenalina i angiotenzina II. Posledično dolazi do vazokonstrikcije i porasta krvnog pritiska kao još jednog veoma potentnog i nezavisnog kardiovaskularnog faktora rizika, koji nakon određenog vremena dovodi do hipetrofije, dilatacije i dijastolne disfunkcije leve srčane komore. Takođe insulin poseduje i mitogeno dejstvo. Pod njegovim uticajem se povećava sadržaj kolagena, proteina, broja monocita i glatkih mišićnih ćelija zida krvnog suda. Proliferacija glatkih mišićnih ćelija dovodi do zadebljanja zida krvnog suda sa suženjem njegovog lumena. [19,20].

METABOLIZAM LIPIDA I DISFUNKCIJA ENDOTELA

Lipidi igraju značajnu ulogu u aterogenezi od početnih promena pa do nastanka komplikovanih lezija. Endotelna disfunkcija se takođe javlja od samih početnih promena i prati ceo proces tokom dugog vremenskog perioda formiranja ateroma. U inicijalnim fazama aktivacija endotelnih ćelija se ogleda u povećanom permeabilitetu zida krvnih sudova, koji omogućava olakšanu penetraciju aterogenih lipoproteina u intimu. U toj fazi je povećana adhezija i migracija monocita u subendotelijum, inflamacija, smanjeno oslobađanje vazodilatatornih faktora (NO), kao i smanjena fibrinolitička aktivnost [16]. Lipoproteini niske gustine (LDL) i derivati njihove oksidacije iniciraju aterosklerotski proces, a porast nivoa ukupnog holesterola i LDL predstavlja značajan činilac njenog razvoja [21]. Sam rast i napredovanje aterosklerotskog plaka odvija se kao posledica interakcije različitih frakcija lipida, oksidisanog LDL i reverznog transporta HDL i lokalnih faktora endotela [22]. U uslovima hiperholesterolemije, udružene sa povišenim koncentracijama LDL holesterola u krvi, povećano je i prisustvo LDL čestica u zidu arterijskog krvnog suda, gde se i odvija oksidativna modifikacija LDL.
Oksidativno modifikovan LDL zauzima najznačajnije mesto u inicijaciji endotelne disfunkcije i oštećenju endotelnih i glatkomišićnih ćelija zida krvnog suda i samim tim predstavlja centralni faktor aterogeneze [23,24]. Brzinu prolaza LDL kroz endotel uslovljava i stepen oksidisanosti LDL čestice. Nativne LDL čestice prolaze sporije, visoko oksidisane veoma brzo. Proces visoke oksidacije obavlja se u subendotelnom prostoru, gde monociti kon-vertovani u makrofage oslobađaju oksidaze i peroksidaze i od osrednje oksidisanih stvaraju visokooksidisane forme LDL. Ovako oksidisane LDL čestice se bitno menjaju i ubrzavaju proces aterogeneze. Najodgovorniji za aterogenost oksidativno modifikovane LDL čestice su: hemotaksično svojstvo za monocite i T ćelije, inhibicija migracije makrofaga iz zida krvnog suda u cirkulaciju, prihvatanje preko specifičnih receptora i citotoksična svojstva [25, 26]. Oksidativne modifikovane LDL čestice oštećuju intimu krvnog suda i privlače monocite iz cirkulacije, koji prodiru kroz defekt endotelnog pokrova u ogoljenu intimu. Monociti se diferenciraju u makrofage, vrše ingestiju oksidisanih LDL čestica i dovode do formiranja penušavih ćelija («Foam Cells»), koje predstavljaju glavnu komponentu rane aterosklerotske lezije. Makrofag je kritični element u procesu aterogeneze i prva ćelija koja nalazi put do subendotela. Postoje bar 3 tipa fagocitnih receptora identifikovanih na aktivisanim makrofagima koji učestvuju u ingestiji oksidisanih LDL. Nagomilavanje oksidisanih LDL u makrofagima i produkcija trombocitnog faktora rasta (koji izaziva proliferaciju i migraciju glatkomišićnih ćelija) dovode sa vremenom do morfoloških promena na zidovima krvnih sudova, tj. stvaranja inicijalne aterosklerotske lezije, masne pruge.
Ukoliko nivo LDL u krvi nije trajno povišen i ukoliko je prisutan mali stepen ateroskleroze, mogućnost obnove integriteta endotela je moguć. U suprotnom, daljim fagocitiranjem oksidacijom modifikovanih LDL čestica, makrofagi se raspadaju, tako da se subintimalno stvaraju depoi ekstracelularnih kristala LDL čestica i holesterola. Sekretorne glatke mišićne ćelije iz medije i oštećene intime, produkuju intercelularni matriks (kolagena i elastična vlakna i amorfnu intercelularnu supstancu) koji okružuje penaste ćelije i slobodne kristale holesterola iz raspadnutih makrofaga t.j. penastih ćelija. Tako se postepeno u intimi velikih elastičnih i mišićnih arterija formira tzv. lipidni bazen i fibrozna kapa koja okružuje lipidni bazen. Nastala struktura predstavlja lipidnu aterosklerotičnu ploču, t.j. aterom, čije nastajanje može biti udruženo sa strukturnom dezorganizacijom i deformitetom arterijskog zida. Ovakav plak je izložen različitim uticajima: mehaničkim (hipertenzivni uticaj) ili hemijskim uticajima (metaloproteinaze), koji ga mogu destabilizovati, dovesti do njegove rupture i do skoro trenutne trombogeneze na tom mestu. Takođe može nastati i hemoragija u samom plaku. Sve do pojave ovih komplikacija na plaku, proces može biti čak potpuno asimptomatski. Ukoliko ne dođe do rupture plaka, daljim porastom dijametra plaka dolazi do protruzije u lumen krvnog suda, do njegovog suženja i na kraju opstrukcije, što dovodi do ireverzibilnih ishemičnih promena distalno od njega. Takve pojave kod pacijenata se sreću najčešće kao posledica višegodišnjeg poremećaja metabolizma lipida, kada su već prisutne komplikacije uznapredovale ateroskleroze [16, 27-31].
Danas se smatra da je biologija aterosklerotičnog plaka važnija od geometrije u predikciji koji će plak prsnuti. Utvrđeno je da plakovi bogati lipidima bez obzira na stepen stenoze krvnih sudova, a sa tankom fibroznom kapom pre prskaju nego oni koji arteriju više sužavaju, ali im je fibrozna kapa deblja. U tom smislu smatra se da je plak sa tankom fibroznom kapom i većim lipidnim bazenom nestabilan ili vulnerabilan plak, jer ima veći potencijal rupture i nastajanja tromboze. U ispitivanjima koronarnih bolesnika nađeno je da je čak 70% osoba sa rupturom plaka u akutnom infarktu miokarda tu rupturu dobilo na suženjima manjim od 50%. [1,30]. Takozvani nestabilni - ipidima bogati - plakovi najpodložniji su modifikaciji, redukciji sadržaja lipida i stepena inflamacije, a samim tim, teoretski, i eventualnoj regresiji. Ruptura plaka, koja se smatra između ostalog i glavnim uzrokom naprasne smrti zbog infarkta miokarda, zavisi od koncentracije makrofaga na mestima gde se istanjuje fibrozna kapa. Makrofazi pretovareni lipidima propadaju najznačajnijim mehanizmom za kontrolu ćelijskih populacija-apoptozom i oslo-bađaju enzime (metaloproteinaze) koji razgrađuju intercelularni matriks i na taj način stanjuju fibroznu kapu plaka, čime ga čine nestabilnim i potencijalno rupturirajućim, sa sledujućom aterotrombozom. [32].

ULOGA ENDOTELA U HIPERTENZIJI

Endotel kao endokrini organ i funkcionalna barijera ima važnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i hemodinamskih procesa. Endotel je mesto sinteze, sekrecije i delovanja mnogobrojnih vazokonstriktornih i vazodilatatornih medijatora, čiji balans reguliše funkciju krvnih sudova i krvnog pritiska. Glavnu ulogu u ovoj regulaciji imaju endotelini i angiotenzin II kao vazokonstriktori i azot monoksid kao veoma moćni vazodilatator.
U ranim fazama hipertenzije endotel ostaje morfološki intaktan, ali se javljaju funkcionalne promene. Odnos faktora relaksacije i faktora konstrikcije iz endotela je kod ljudi sa prisutnom hipertenzijom poremećen. Bazalno stvaranje NO u arterijskim rezistentnim sudovima je smanjeno, što omogućava relativnu prevagu vazokonstrikcijskih i proagregacijskih mehanizama, jer pored uloge u relaksaciji krvnih sudova NO sprečava i adheziju i agregaciju trombocita. Koncentracija angiotenzina II, koji je glavni produkt sistema renin-angiotenzin, često je povećana kod bolesnika sa hipertenzijom. Angiotenzin II, kao snažni presorni agens, svoje efekte ostvaruje na perifernim arteriolama, gde dovodi do vazokonstrikcije i na taj način do porasta ukupnog perifernog otpora. Angiotenzin II takođe deluje na adrenalni korteks, na taj način što stimuliše sekreciju aldosterona i tako ostvaruje centralnu ulogu u regulaciji balansa natrijuma.
U nekim patološkim stanjima, uključujući i arterijsku hipertenziju, mitotska aktivnost endotelnih ćelija je pojačana. Inače, u fiziološkim uslovima endotelne ćelije kapilara i većih krvnih sudova imaju veoma malu mitotsku aktivnost.
U pojedinim krvnim sudovima endotelne ćelije reaguju na pulsatilni laminarni tok krvi , dok je u drugim regionima (uglavnom na mestima granjanja arterija gde je protok krvi turbulentan) sekretorna funkcija endotelnih ćelija veća, što je veoma značajno sa aspekta ateroskleroze.
Osnovna strukturna promena na krvnim sudovima u pacijenata sa prisutnom hipertenzijom podrazumeva suženje lumena i zadebljanje tunica media krvnih sudova, dok na ćelijskom nivou ove promene podrazumevaju hiperplaziju, hipertrofiju i elongaciju ćelija glatkih mišića krvnih sudova, zatim reorganizaciju ćelija koje okružuju lumen arterija i poremećen sastav ekstracelularnog matriksa, što takođe doprinosi suženju lumena i smanjenju spoljašnjeg prečnika krvnog suda.
[33,34].

STATINI-USPORAVANJE PROGRESIJE ATEROSKLEROZE

Statini (antilipidemici) su lekovi koji u hepatocitima inhibiraju enzim HMG-koenzim A reduktazu i tako prekidaju endogenu sintezu holesterola. Zato se u hepatocitima ubrzava sinteza LDL receptora, oni se eksprimiraju na membrani i ubrzano prihvataju čestice LDL holesterola iz krvi, što dovodi do sniženja LDL holesterola u krvi.
Dejstvom statina zabeležena su i sniženja nivoa triglicerida, kao i pozitivni efekti na endotelnu funkciju, pa se povoljna kardiovaskularna prognoza tokom primene statina ne može pripisati samo njihovom antilipidemijskom efektu. Pleiotropni efekti statina podrazumevaju njihovo dejstvo na koagulaciju i fibrinolizu, koji deluju aditivno s antilipidemijskim dejstvom, pa je ukupni efekat statina usporavanje progresije ateroskleroze, smanjenje rupture plaka, smanjenje tromboze na rupturiranom plaku, smanjenje viskoznosti krvi. [10,30,35]. Statini smanjuju i vrednost visoko specifičnog C-reaktivnog proteina, najsenzitivnijeg markera aktivnosti zapaljenskog procesa u sklopu ateroskleroze.
Angiografske i studije sa intravaskularnim ultrazvukom su pokazale da statini značajno menjaju kompoziciju aterosklerotskog plaka, u smislu smanjenja lipidnog bazena i zadebljanja fibrozne kape, što dovodi do stabilizacije aterosklerotskog plaka. Samim tim aterosklerotski plak je manje sklon rupturi ili erozijama i posledičnoj aterotrom-bozi koja uzrokuje nastanak nestabilne angine pektoris, akutnog infarkta miokarda ili iznenadne smrti. Značajno je napomenuti da statini svoje efekte ostvaruju na celokupnoj arterijskoj cirkulaciji. Takođe neophodno je napomenuti i povoljan afekat statina na progresiju ateroskleroze venskih graftova nakon hirurške revaskularizacije srčanog mišića [30,36].
Statini su u aktuelnom terapijskom pristupu aterosklerozi neizostavni, naročito imajući u vidu da su svoju efikasnost iskazali i u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji različitih bolesti proisteklih iz ateroskleroze.

LITERATURA

1. Ostojić M., Kanjuh V. Medikamenti u primarnoj i sekundarnoj prevenciji.Arh.farm. 2000; (1-2): 27-30.
2. Savić T., Janković D. Poremećaj metabolizma lipida i ateroskleroza. Lipidologija u svakoj ambulanti. 2004; 1: 7-14.
3. Tuzcu EM., Kapadia SR., Tutar E., Ziada KM., Hobbs RE., Mc Carthy PM., et al. High prevalence of coronary atherosclerosis in asympthomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound. Circulation 2001; 103: 2705-10.
4. Vasiljević Z. Endotelna disfunkcija hipertenzija i udružena oboljenja. Hemofarm Vršac,1998; 3-4.
5. Bonetti PO., Lerman LO. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotis risc. Arteioscler Thromb Vasc Biol., 2003; 23(2): 168-75.
6. Anderson TJ. Assessment and treatment of endothelial dysfuntion in humans. J Am Coll Cardiol., 1999: 34; 631-8.
7. Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes. Clin Chem 1998; 1799-808.
8. Xu Q. Role of heat shock proteins in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22: 1547-59.
9. Janković D, Savić T. Lipoproteini velike gustine i ateroskleroza. Balneoklimatologija. 2001; 25(4): 1-7.
10. Stokić E., Đerić M., Radak Đ. Endotelna disfunkcija u dijabetesu. Medicinski pregled. 2005; 58 (9-10): 459-464.
11. Born GR., Schwartz CJ. Vascular Endothelium: Physiology, pathology and therapeutic opportunities. Stuttgart, Schattauer, 1997.
12. Guerci B., Bohme P., Kearney-Schwarttz A., Zanna F., Douin P. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Diabete Metab 2001; 27: 436-47.
13. Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and ednothelial dysfunction: a clinical perspectives. Endocr Rev 2001; 22:36-52.
14. King GL, Wakasaki H: Theoretical mechanism by which hyperglicemia and insulin resistance could cause cardiovascular diseases in diabetes. Diabetes Care 1999; 22(3): C31-C37.
15. Hsueh WA, Lyon CJ, Quinones MJ. Insulin resistance and the endothelium. Am J Med. 2004; 117: 109-117.
16. Lalić K,M Medić-Zamaklar. Značaj lipidskih poremećaja za aterogenezu. Priručnik za dijagnostiku i lečenje lipidskih poremećaja, 2004; 57-64.
17. Memisogulari R., Seyithan T, Bakan E, Capoglu I. Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus. Cell Biochem Funct 2003; 21:291-6.
18. Gotto AM. Fundamentals of blood lipid metabolism and concepts in atherogenesis. In: Contemporary Diagnosis and Management of Lipid Disorders, AM Gotto (ed), 2nd edition, Handbooks in Health Care Co, Pennsylvania, 2001, 2:27-55.
19. Sh. Malik, N. D. Wong, S. S. Franklin, et al.: "Impact of the Metabolic Syndrome on Mortality From Coronary Heart Disease, Cardiovascular Disease, and All Causes in United States Adults" Circulation. 2004; 110: 1245-50.
20. Ivković T. Karakteristike arterijske hipertenzije u gojaznosti. Medicinski pregled. 2004; 57 (9-10): 449-452.
21. Čeperković Z. Razvoj periferne vaskularne bolesti procenjen ultrazvukom u pacijenata sa hiperholesterolemijom. Opšta medicina. 2004; 10 (3-4): 126-130.
22. Libby P., Ridker PM., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-43.
23. Steinberg D., Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and Atherogenesis. Circulation 1997; 95 (4): 1062-1071
24. Miller YI., Chang MK., Binder CJ., Shaw PX, Withzim JL. Oxidised low density lipoprotein and innate immune receptors, Curr Opin Lipidol. 2003; 14 (5): 437-45.
25. Osterud B., Bjorklind E. Role of monocytes in atherogenesis. Physiol Rev. 2003; 83(4): 1069-112.
26. Čeperković Z. Akutni koronarni sindrom. Opšta medicina. 2006; 12 (1-2): 33-38.
27. Janković D, Janković I. Lipidi i aterogeneza. U: Evaluacija, dijagnostika i terapija dislipidemija. Dislipidemija i ateroskleroza. Medicinski fakultet, Niš, 2004; 124-8.
28. Weisberg PL. Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. Heart, 2000; 83: 247-252.
29. Martinović M. Lipidski peroksidi, oksidativni stres i ateroskleroza. Lipidologija u svakoj ambulanti. 2004; 1: 19-23.
30. Ostojić M., Kanjuh V., Nedeljković S.Ateroskleroza: evolucijom naših znanja do rešenja problema.. Balneoklimatologija 2005; 29(1): 43-71.
31. Stary HC. Atlas of atherosclerosis. Progression and Regression. Sec Edit. The Parthenon Publ Group. A CRS Press Comp. Boca Raton, 2003.
32. Bojić M. Ateroskleroza i endotelna disfunkcija U:Kardiologija principi i praksa. Bojić M. Mirić M. Ed. 87-96. Institut za KV bolesti «Dedinje», Beograd, 2000.
33. Bojić M., Đurić D. Kliničke repekusije lezija endotelnih ćelija. U: Kardiologija. Nedeljković S. Ed. D.P. za izdavačko trgovinsku delatnost «Beograd», Beograd, 2000. 91-100.
34. Jovović Đ., Stanojević N., Miloradović Z. Endotelna disfunkcija i hipertenzija. Glasnik Instituta za štitastu žlezdu i metabolizam Zlatibor. 2003; (7): 7-20.
35. Krysiak R, Okopien B, Herman Z. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes. Drugs 2003; 63: 1821-54.
36. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med 1997; 336: 153-62.