Herpes Simplex virus infekcija novorođenčadi - savremeni menadžment

Adnan Bajraktarević (1), Aida Đulepa-Đurđević (2), Lutvo Sporišević (3), Hakam Khatib (4)
(1) Javna ustanova Kantona Sarajevo, Dom zdravlja, Centar Vrazova, Odjel za predškolsku djecu, (2) Opća bolnica Sarajevo, (3) Hitna pomoć Sarajevo - Odjel za djecu, (4) Klinički medicinski centar Univerziteta Sarajevo, Perinatološko-neonatološki odjel

UVOD

Postoje dva tipa (Slika 1) herpes simplex virusa [1] koji izazivaju infekciju kod djece, a to su HSV-1 i HSV-2. Oba izazivaju bolne vezikule na koži na mjestu inokulacije. HSV1 je obično udružen sa oralno-facijalnim lezijama, dok HSV2 sa genitalnim lezijama. Mnoge od ovih infekcija rezultiraju asimptomatskim izbijanjem virusa iz cerviksa nakon primarne epizode genitalnog herpesa u trećem trimestru [2] trudnoće. Antitijela na HSV-2 se mogu otkriti u oko 20 % trudnica, ali samo 5 % imaju simptomatsku infekciju na osnovu istraživanja i radova američkih autora. Sve primarne epizode HSV i sekundarne epizode blizu termina porođaja trebali bi biti tretirani antivirusnom terapijom. Ako je aktivna infekcija HSV prisutna u doba porođaja, carski rez je neophodan kao pravovaljana preventivna indikacija.
 

EPIDEMIOLOGIJA

Infekcija sa HSV-1 je skoro univerzalna . Ovo je opće poznato, mada mnoge zaraze su subkliničke i asimptomatske iako 100 % odraslih i više od 90% djece imaju antitijela u svome serumu. Najviše individua postaje zaraženo u djetinjstvu, i to nekoliko prvih godina života, a posebno u prvoj godini, i to osobito u prva tri mjeseca života sa vrhuncem dešavanja u prvom mjesecu nakon rođenja [3]. Virus se prenosi iz zaraženih zona i širi se kao rezultat direktnog kontakta sa lezijama. Na primjer, putem poljupca kao HSV-1 ili seksualnim odnosom kao HSV-2. Virus se može također širiti iz sline ili genitalnih sekreta i tako se može širiti i bez kliničkog prisustva lezija.

SPECIFIČNOSTI HSV INFEKCIJA KOD NOVOROĐENČADI

Neonatalni HSV je rijetka, ali ozbiljna, bolest sa teškim posljedicama vertikalne transmisije sa majke na dijete. Prospektivnim aktivnim nadgledanjem utvrđena je incidenca 3.61 na 100000 živorođene djece u Australiji, sa sličnom stopom u Velikoj Britaniji, ali znatno manjom nego u Sjedinjenim Američkim Državama. Stopa smrtnosti još je velika, i u Americi dostiže 25 % pored sve terapije. Smrt rezultura diseminacijom [4] HSV bolesti i HSV encefalitisom kod novorođenčadi. Herpes simplex encephalitis je vrlo ozbiljno oboljenje uzrokovano retrogradnom transmisijom virusa sa periferije do centralnog živčanog sistema duž aksona nerava.
Poznato je da se virus zadržava u ganglionu petog ili Nervusa Trigeminusa (može i nervus olphactorius), ali razlog reaktivacije još je nepoznat. Bez tretmana smrtnost je oko 70%. Mala populacija od oko 20% ima dugotrajna oštećenja (20 % zaražene djece) i pored terapije. Poznato je da virus napada temporalni režanj mozga novorođenčeta, ali se pravi uzrok ne zna.
Virus obično inficira prvo usta i ulazi u nukleuse-jezgre ćelija sluzokože usta za vrijeme prvih sedam dana i ostaje latentan 10 dana do 100 godina a može se reaktivirati stresom , povišenom temperaturom ili opekotinama. Mnoga djeca se zaražuju sa HSV i rađaju kao nedonščad-prematurusi i posljedično su male težine. Kongenitalna HSV ifekcija (otprilike oko 4 % svih neonatalnih HSV infekcija) može rezultirati rođenjem djece sa mikrocefalijom, hidrocefalusom, chorioretinitis-om i moždanim lezijama. Tri podtipa stečene [5] HSV infekcije prilikom porođaja ili postnatalno su općenito poznata kao tri oblika HSV neonatalne infekcije:
Diseminirana bolest napada unutrašnje organe- jetru, pluća i adrenalnu (nadbubrežnu) žlijezdu. Fatalna je za 80 % novorođenčadi ako se ostavi bez tretmana, a ona koja prežive, imaju veliki procenat komplikacija, posebno očiju. Ako se djeca liječe, stopa preživljavanja je do 90 %.
Infekcija centralnog nervnog sistema može uzrokovati meningitis ili encephalitis. Ovaj oblik je visoko smrtonosan, a komplikacije zahvataju mentalne i funkcije učenja kod djece koja preživljavaju.
Lokalizirane infekcije napadaju kožu, oči i mukozne membrane. Ovi razlozi su rijetko fatalni, ali mogu uzrokovati neke kasnije komplikacije između 5 i 10 % kod beba. Ako se ne tretiraju, mogu napredovati do diseminacije (širenja) ili infekcija centralnog živčanog sistema.

Virusna infekcija centralnog sistema kod novorođenčadi obično počinje sa povišenom temperaturom. Novorođenčad [6] mogu i da nemaju druge simptome i mogu se na drugi način od uobičajenog pojaviti. Dojenčad starija od jednog mjeseca tipično mogu postati iritabilna i usplahirena, uz odbijanje hrane. Povraćanje se javlja obično. Zato iritacija meningea pogoršava pokrete, dok dojenčad sa meningitisom mogu više plakati, teže se utišaju; kada se podignu, tresu se cijelim tijelom. Neka djeca razvijaju čudan visoko-tonalan plač. Dojenčad sa encefalitisom često imaju konvulzije i bizarne pokrete. Infekcija sa herpes simplex virusom koja se koncetrira samo na dio mozga, može dovesti do konvulzija ili slabosti koja se javlja u samo jednom dijelu tijela. Bebe sa teškim encefalitisom mogu postati letargična i komatozna i na kraju umrijeti. Postinfekciozni encefalomijelitis može producirati mnoge neurološke probleme, ovisno od dijela mozga koji je oštećen. Djeca mogu imati slabosti ruku i nogu, smetnje vida i sluha, mentalnu retardaciju ili konvulzije koje se ponavljaju. Ovi simptomi mogu da se ne pojavljuju dok dijete nije dovoljno staro da se može izvršiti testiranje. Često se simptomi rješavaju sa vremenom, povremeno oni su stalni. Dijagnoza neonatalnog HSV može u početku biti teška. Prezentacija bolesti je nespecifična, sa znakovima i simptomima kao što je iritabilnost, letargija, povišena temperatura ili smanjenje ishrane u dobi od jedne sedmice života. Dojenčad često nema kožne lezije /manje od 50 % djece sa encefalitisom ili diseminiranom bolesti/. Ako se dijagnoza na vrijeme ne postavi, mnoga dojenčad mogu imati teške oblike bolesti i razviti komplikacije. Kada se dijagnoza odlaže, mortalitet je visok uprkos antivirusnoj terapiji. Obično nema mortaliteta među novorođenačadi i dojenčadi sa bolešću ograni- čenom na kožu, oči i usta, ali mortalitet se pove- ćava do 15 % kod onih neonatusa sa encefalitisom i 57 % sa diseminiranom bolesti, čak i sa anitivi- rusnom terapijom. Produženo oboljevanje je obično kod dojenčadi koja preživljavaju sa encefalitisom ili diseminiranom bolešću, a može uključiti konvulzije, psihomotorne retardacije, spasticitet, sljepilo ili poteškoće sa učenjem i zapamćivanjem poslije u životu.
Znači, postoje osnovna dva klinička oblika koji se dijele na: 1. primarnu infekciju i 2. rekurentnu (ponavljajuću) bolest. Primarna infekcija je obično inaparentna, tiha, skrivena. Obično se razvija 1 do 3 dana nakon izlaganja virusu, kada se mogu javiti i vezikule, ali rijetko, kod novorođenčadi. Kod imunokomprimitirane [7] djece infekcija se širi po organskim sistemima. Priroda bolesti određena je na strani inokulacije i obično kod gingivo –stomatitisa se prenosi poljupcem. Postoji širok spektar težine bolesti,od trivijalnih do teških i vrlo ozbiljnih. Bolne vezikule razvijaju se u usnoj šupljini i na bukalnoj sluznici-mukozi i desnima, usnama i koži oko usta. Vezikule u ustima ulceriraju i postaju pokrivene sivkastim naslagama. Lezije se mogu javljati i na drugoj strani glave i vrata. Primarne erupcije su obično udružene sa povišenom temperaturom i cervikalnom limfadenapatijom. Bolest se sama obično ograničava i obično traje i nestaje nakom 15 dana [8]. Kapošijeve varičeliformne erupcije su suprainfekcije ekcematozne kože sa HSV. Inokulacija virusa na prstima se javlja profesionalno kod ljekara, medicinskih sestara, ali kod djece rijetko, i naziva se Herpes Whitlow. Konjunktivitis i Keratitis se jaljaju rjeđe kod dendritične lezije zato što se pojavljuju ogranci. Bol i fotofobija su prominentni oblici. Konjuktivitis i edema na očnim kapcima obično su udruženi sa primarnom infekcijom. Lezije obično zacjeljuju nako 3 sedmice. Seksualno se prenose genitalne lezije prilikom odnosa, a majka na dijete. Primarne erupcije traju 10 do 14 dana. Akutni nekrotizirajući encefalitis je zaraza mozga virusom HSV. Obično su uključeni neuroni temporalnog lobusa. Infekcija je teška i nekrotizirajuća. Klinički oblici uključuju iznenadnu pojavu povišene temperature - groznice, glavobolju, konfuziju i promjene osobnosti. Smrtnost [9] je visoka i neurološko oštećenje onih koji prežive je varijabilno. Encefalitis kao primarna infekcija može i reaktivirati. Neonatalna infekcija je vrlo rijetka. Novorođenčad ima slab ćelijski imunitet i zato je veliki rizik od diseminacije. Ekspozicija se može desiti na rođenju ako majka ima genitalni herpes prilikom poroda. Ovo je značajni rizik posebno ako je majka imala prepoznatu primo-infekciju. Također dešava se i u postnatalnom periodu, ako je dijete u dodiru sa ljudima sa herpetičkim lezijama. Kod djece javlja se u tri forme. Prvo kao kutane-kožne lezije, a prognoza je dobra. Drugo, kao generalizirana infekcija sa velikom smrtnošću, a virus se prenosi na unutrašnje organe. Klinički oblik se karakterizira sa žuticom, povećanjem jetre i slezene, padom trombocita, upalom pluća i encefalitisom. Lezije na koži su tada beznačajne. I na kraju kao treće sa encefalitisom, direktna infekcija moždanog tkiva.
Kod latentnih i rekurentnih oblika pogođeni su prvenstveno gangliji, i to u genitalnoj zoni -sakralni gangliji i orofacijalnoj zoni, trigeminalni gangliji. Prateći primarnu orofacijalnu infekciju, virus ulazi senzibilišući krajeve nerava i putuje duž aksona i uspostavlja latentnu infekciju u trigeminalnom gangliju. Viralni genom perzistira u epizomalnim formama - plazmida u nukleusima neurona. Stanje latencije-pritajenosti može perzistirati godinama [10]. Reaktivaciju virusa može provocirati sunčeva svjetlost, stres, febrilna bolest, menstruacija ili smanjen imunitet djece i omladine. Reaktivirani HSV se javlja u tri oblika, i to kao gnojna rana – čir koji prati gingivo-stomatitis, i obično na prelazu mukoze i kože oko nosa i usta. Obično brzo zacjeljuju za 7 do 10 dana. Erupcije proizvode parestezije u tim bolnim zahvaćenim zonama. Drugo, kao rekurentni-povratni genitalni herpes veće djece osobito djevojčica. Treće. kao keratitis sa značajnim djelovanjem na grane trigeminusnog živca.
Mada je tretman popravio stanje inficirane novorođenčadi, ipak u posljednjih 20 godina samo je malo izmjenjeno u vremenu pojave simptoma (Tabela 1) i početka tretmana. Znači, simptomi [11] se obično pojavljuju sedamnaesti dan u rasponu od 1 do 35 dana života. Tako i nestabilna tjelesna temperatura može biti prvi znak infekcije, pa izolirane razvijene lezije vezikule različite veličine na koži, očima, ili u ustima. Drugi simptomi [12] koji se povremeno javljaju uz iritabilnost, senzitivnost na svjetlost, suzenje iz očiju, žuticu, kašalj, ubrzano disanje, splenomegaliju, konvulzije (Tabela 2), tremor, umrljanu kožu, promjenu kolorita kože i slično.

DIJAGNOSTIKA

Svako novorođenče sa inficiranom ili visokorizičnom majkom trebalo bi biti testirano i pregledano pažljivo da li ima simptome. Čak i eksperti su u dilemi zbog troškova HSV testiranja da li testirati sve majke ili samo visokorizične grupe. Ako su asimptomatska novorođenčad rođena od zaraženih majki, kultura se mora uzeti 24 do 48 sati nakon porođaja. Neke kulture koje su uzete baš u vrijeme porođaja mogu biti lažne indikacije za zaraženost beba, prosto zato što se može prenijeti neki virus iz majčinog kanala. Testiranje pojedinačnih slučajeva na virusnu DNA koristeći test nazvan PCR (polymerase chain reaction) [13] je vrlo važno za novorođenčad, posebno kada je sumnjiva infekcija centralnog nervnog sistema. Kada su rezultati u istraživanju, beba bi trebalo da se pregleda - ispita da li ima osip ili vezikule, posebno u zonama gdje je koža oštećena, uz prisustvo bilo kojih znakova kao što su povišena temperatura, letargija, respiratorni distres i poteškoće pri hranjenju. Sumnjiva genitalna HSV infekcija kod majki treba se potvrditi dijagnostičkim testovima. Tradicionalno uzima se virusna kultura vezikularne tečnosti. Tipično to može potrajati dva do tri dana dok ne dobijemo rezultat. Mnogo brža dijagnoza se dobija direktnim imunoflouroscentnim ispitivanjem fluorosceinskih monoklonalnih antitijela na HSV. Senzitivnost je 80 do 90%. PCR je mnogo osjetljivija metoda. Samo 9 % negativnih žena u odnosu na kulture su bile HSV-2 pozitivne. Znači kulture krvi, cerebro-spinalne tečnosti ili tečnosti iz nosa, oka ili mukoznih membrana vrlo su značajne u dijagnostici gdje se koriste navedene dijagnostičke metode i procedure.

LIJEČENJE NEONATALNOG HERPES SIMPLEXA

Sve primarne epizode genitalne HSV infekcije majki i trudnica treba tretirati antiviroticima [14]. Obično se koriste aciklovir (Zovirax), famciclovir (Famvir) i valaciklovir (Valtrex). To su analozi nukleozida (Tabela 3), koji selektivno inhibiraju virusnu replikaciju. Oni reduciraju trajanje aktivnih bolnih lezija i trajanje simptomatske i asimptomatske infekcije. Aciklovir [15] je prvi koji je ispitan u klasi sa vrlo visokom sigurnošću kao selektivan protiv inficiranih HSV stanica. Druga dva lijeka famciklovir i valaciklovir imaju veću apsorpciju i bioraspoloživost, kao i veći nivo u plazmi. Vrlo je bitno što aciklovir nije teratogen u prvom trimestru trudnoće. Profilaktička vrijednost aciklovira je vrlo velika kod žena koje su imale primo herpes virus infekciju od 36–te sedmice trudnoće. Iako je carski rez preporučljiv kod sumnjivih i dokazanih zaraza majki sa HSV, on ne otklanja potpuno mogućnost prenosa na dijete, pa je potrebna ta preventiva na kraju trudnoće.
Sva novorođenčad sumnjiva da imaju ili su dijagnosticirana da imaju HSV infekciju trebalo bi tretirati parenteralnom antvirusnom terapijom. Trajanje bolesti prije antivirusne terapije znatno je koreliralo sa visokim morbiditetom i mortalitetom. Trenutno se preporučuje terapija sa aciklovirom od 60 mg/kg [16] na dan u tri doze intravenozno kroz 14 dana za bolesti ograničene na kožu, oči, mukozne mebrane i 21 dan za bolesti centralnog nervnog sistema i diseminirane bolesti.
Ako je sumnjiva HSV ifekcija kod novorođenčeta, intravenzoni (Tabela 4) acyclovir treba započeti odmah, bez obzira na potencijalne opasnosti od lijeka, koje su manje od ne-liječenja (novi lijekovi, kao famciclovir i valaciklovir, nemaju prednosti za ovu dob). Kao alternativa ponekad se koristi Vidarabine (Vira-A), koji je manje efikasan, ali se koristi kada su bebe rizistentne na aciklovir.

VAKCINACIJA - PREVENTIVA

Neki stručnjaci vjeruju da je razvoj vakcine HSV [18] je jedini efikasan praktičan pristup za kontrolu bolesti i širenja infekcije i kao što bi bila vakcina koja je prihvatljiva i univerzalna. Imunizacija je ipak najbolji prilaz borbi protiv oboljenja. Različite vakcine su klinički trijažirane ili su u pretkliničkom razvoju, uključujući mutirane oblike herpes virusa koji se ne mogu replicirati. Postoje herpes virus inaktivirane vakcine, zatim DNA vakcine sa genetičkim fragmentom za imuni odgovor. Kreirati takve složene vakcine je teško i vrlo kompleksno. Od 2000. godine objavljene studije izvještavale su o pojavi vakcina kod žena sa genitalnim herpesom, ali ne kod onih sa HSV-1 niti kod muškaraca i djece sa bilo kojim herpesom. U 2001. godini studije sa životinjama sugerirale su da su vakcine efikasne kod primarne infekcije, ali povećavaju latentne infekcije. Međutim, stoprocentno korisne i efikasne vakcine bar do 2006. godine osim u ginekologiji još nema.
Preventivno se može uzimati aciklovir i tako se smanjuje frekvencija i težina ponavljajućih infekcija.

ZAKLJUČAK

Prognoze zaraze HSV su vrlo različite ovisno od tipa infekcije. Mnogi tipovi virusnog meningitisa i encefalitisa su blagi, ali dijete se oporavlja brzo i potpuno. Drugi tipovi su teži. Infekcija sa herpes simplex virusom je posebno jaka. Čak i sa odgovarajućim tretmanom 15% novorođenčadi sa herpes simplex infekcijom mozga umiru i u najrazvijenjim zemljama. Ako herpes infekcija uključuje i druge dijelove tijela, kao što je mozak , smrtnost je visoka i do 50%. Skoro dvije trećine novoorđenčadi koji prežive, imaju stalne neurološke posljedice i nesposobnosti bilo koje vrste. Carski rez sam ne otklanja rizik od prenošenja herpes virus infekcije sa majke na dijete, a izloženo novorođenče trebalo bi pažljivo pratiti. Ruptura vodenjaka četiri do šest sati prije porođaja povećava rizik od prenošenja HSV na novorođenče. Primarni genitalni HSV-2 , simptomatski i asimptomatski, udružen je sa rođenjem djece male težine i prijevremenim porođajem-nedonoščadi .Obično HSV-1 je udružen sa oralno-facijalnim lezijama , dok HSV2 sa genitalnim lezijama. Antivirusni lijekovi još nisu efikasni za [19] mnoge infekcije centralnog nervnog sistema. Danas se infekcije novorođenčadi sa HSV najbolje tretiraju aciklovirom.

LITERATURA

1. C. M. RUDNICK, G S. HOEKZEMA Neonatal Herpes Simplex Virus Infections (Am Fam Physician 2002; 65: 1138-42, 1143. Copyright© 2002 American Academy of Family Physicians.)
2. ACOG practice bulletin. Management of herpes in pregnancy. No. 8. October 1999. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2000; 68: 165 -73
3. Jacobs RF. Neonatal herpes simplex virus infections. Semin Perinatol 1998; 22: 64-71.
4. Jones CL. Herpes simplex virus infection in the neonate: clinical presentation and management. Neonatal Netw 1996; 15: 11-5.
5. C. Grose Viral infections of the fetus and newborn HERPES SIMPLEX VIRUS Nelson Textbook of Pediatrics 1996 Philadelphia 524-525.
6. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. In: Pickering LK, ed. 2000. Red book: report of the committee on infectious diseases. 25th ed. Elk Grove Village, Ill.: American Academy of Pediatrics, 2000: 309-18.
7. Anon (2005). Herpes simplex virus oral - AltMedDex Protocols. In: Klasco RK (Ed). AltMedDex System. Greenwood Village (CO): Thomson Micromedex.
8. Elliott E, Rose D (2004). Australian Paediatric Surveillance Unit. Reporting of communicable disease conditions under surveillance by the APSU, 1 January to 30 September 2003. Commun Dis Intell 28 (1), 90-1.
9. Nidus Information Services Inc HOW IS HERPES SIMPLEX VIRUS TRANSMITTED herpes information © 2001.Nidus Information Services Inc WHAT ARE DESCRIPTIONS OF ACYCLOVIR AND OTHER DRUGS BEING USED & TESTED FOR HERPES SIMPLEX? All herpes information © 2001.
10. Leung DT, Sacks SL (2003). Current treatment options to prevent perinatal transmission of herpes simplex virus. Expert Opin Pharmacother 4 (10), 1809-19.
11. P.W . Annunziato Herpes Simplex Virus Infections GELLIS&KAGAN'S Current Pediatric Therapy Burg Ingelfinger Polin Gershon WB Saunders Company Philadelphia London NewYork, 128: 131, 2003.
12. Jacobs RF. Neonatal herpes simplex virus infections. Semin Perinatol 1998; 22: 64-71.
13. Aurelius E., Johansson B., Skoldenberg B.,et al. Rapid diagnosis of herpes simplex encephalitis by nested polymerasa chain reaction assay of cerbrspinal fluid . Lancet 337: 189, 1991
14. Balfour HH Jr : Antiviral drugs .N Engl J Med 340: 1225-1268, 1999.
15. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, Powell DA, Corey L, Gruber WC, et al. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the mangement of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics 2001; 108: 230-8.
16. Scott LL, Hollier LM, McIntire D, Sanchez PJ, Jackson GL, Wendel GD Jr. Acyclovir suppression to prevent clinical recurrences at delivery after first episode genital herpes in pregnancy: an open-label trial. Infect Dis Obstet Gynecol 2001; 9:75-80.
17. Arvin AM., Management of infants born to woman with genital herpes. Pediatric InfectiousDisease 4:1, 1994.
18. Jones CA. (2004). Vaccines to prevent neonatal herpes simplex virus infection. Expert Rev Vaccines 3 (4), 363-4.
19. Thackray AM, Field HJ (1996). Differential effects of famciclovir and valaciclovir on the pathogenesis of herpes simplex virus in a murine infection model including reactivation from latency. J Infect Dis 173 (2), 291-9.
20. Gellis&Kagan's Current Pediatric Therapy Burg Ingelburg Polin Gershon ,Philadephia New York London Sydney Toronto 2003.