Vrednosni in vivo tireoidnih testova - scintigrafije štitaste žlezde Tehnecijum Pertehnetatom, testa akumulacije Tehnecijum Pertehnetata (TcU) i testa radiojodne fiksacije (RAIU) kod pacijenata na terapiji Amiodaronom -
pokušaj vizualizacije štitaste žlezde sa ^99mTC-MIBI

Željka Aleksić, Aleksandar Aleksić
Zdravstveni centar Zaječar, Služba za nuklearnu medicinu, Zaječar

UVOD

Pacijenti koji se zbog refrakternih aritmija leče amiodaronoma (AMD), antiaritmikom bogatim jodom, izloženi su hronično povećanom oralnom unosu joda.
Amiodaron je derivat benzofurana koji sadrži dva atoma joda po molekulu, odnosno jod čini 37,2% težine molekula. To znači da u svakoj kapsuli od 200 mg amiodarona ima oko 75 mg organskog joda. Nakon oralne primene, on se nepotpuno i sporo apsorbuje iz GIT-a. Sisitemska biološka raspoloživost pokazuje velike varijacije i kreće se od 22-80%. Između 8% i 17% joda iz AMD oslobađa se u cirkulaciji kao neorganski jod, što čini 3 mg neorganskog joda na 100 mg AMD svakog dana.
Jodid se u tireocite transportuje nasuprot električnog i hemijskog gradijenta. Sposobnost tireocita da koncentrišu jodid u fiziološkim uslovima je znatna. Koncentracija jodida u štitastoj žlezdi (ŠŽ) je 20-40 puta veća od koncentracije u plazmi. Jodid koji se dopremi u tireocit, može biti oksidisan i organifikovan ili slobodno difunduje nazad u ekstraćelijsku tečnost. ^1-4
Tireoidni transport jodida ispunjava sve kriterijume aktivnog transporta. Aktivni transport jodida u ŠŽ posredovan je Na⁺-I^- simporterom (NIS), intrinzičnim membranskim proteinom. Monovalentni anjoni slične veličine, oblika i istog električnog naboja kao jodid takođe se mogu koncentrisati u ŠŽ. Anjoni ClO3^-, TcO4^-, SCN^-, SeCN^-, NO3^-, Br^-, BF4^-, IO4^-, BrO3^- su kompetitivni inhibitori transporta jodida u ŠŽ. ⁵

CILJ RADA

Cilj nam je bio da u populaciji naših pacijenata na terapiji amiodaronom, sa ili bez tireoidne disfunkcije(TD) indukovane amiodaronom, ispitamo vrednosti in vivo testova (scintigrafije ŠŽ, fiksacije radiojoda – RAIU i akumulacije pertehnetata – TcU). Osim toga, kod jednog broja pacijenata, pokušali smo vizualizaciju ŠŽ sa ^99mTc-MIBI (metoksi-izobutil-izonitril), čija je akumulacija u ŠŽ nezavisna od TSH I joda.

PACIJENTI I METODE

Kod ukupno 42 pacijenta, prosečne starosti 52.95±11.13 godina (29-71) na terapiji AMD-om od 20.44±25.01 meseci, medijana 12 (1-120) urađen je neki od in vivo tiroidnih testova. Urađeno je 25 statičkih scintigrafija ŠŽ tehnecijum-pertehnetatom, 18 testova akumulacije tehnecijum-pertehnetata, 12 radiojodnih fiksacija i 7 scintigrafija ŠŽ pomoću ^99mTc-MIBI. Svim pacijentima urađeni su i biohemijski testovi tiroidne funkcije, kao i klinička procena tiroidnog statusa.
Nivo ukupnih tireoidnih hormona, TT4 i TT3 određivan je RIA metodom (RIA TT4 i RIA TT3 Institut za nuklearne nauke "Vinča"), sa opsegom normalnih vrednosti 51.5-160 nmol/L za TT4 i 1.33-3.1 nmol/L za TT3. Nivo slobodnih frakcija tireoidnih hormona određivan je metodom DELFIA (DELFIA FT4 i DELFIA FT3 Wallac Oy, Turku, Finland). Opseg normalnih vrednosti slobodnih frakcija tireoidnih hormona su 9.25-25 pmol/L za FT4 i 3.5-9.0 pmol/L za FT3. TSH je meren ultrasenzitivnom DELFIA metodom (DELFIA hTSH Ultra Wallac Oy, Turku, Finland) sa referentnim opsegom od 0.1-4 mU/L.
Merenje fiksacije radiojoda (¹³¹I) vršeno je nakon 3 i/ili 24 sata od peroralne primene oko 10 μCi (0.37 MBq) Na¹³¹I scintilacionom sondom sa kristalom NaI (Tl), 3x3 inča i divergentnim kolimatorom pravolinijskog skenera Pho/Dot Scanner, Nuclear Chicago. Opseg referentnih vrednosti fikasacije radiojoda je 8-20% za 3 sata i 20-45% za 24 sata. Kratki test fiksacije ^99mTcO4^- (TcU) izvođen je na gama kameri PHO/GAMMA IV Searle Radiographics sa LPP kolimatorom, tako što se nakon intravenske primene oko 1.5-2 μCi (50-80 MBq) tehnecijum pertehnetata, kontinuirano merila radioaktivnost nad ŠŽ u toku 5 minuta. Korišćen je program HISTO i iz regiona od interesa nad ŠŽ dobija se kriva aktivnost/vreme, a TcU se izračunava iz odnosa priraštaja (slope) aktivnosti izraženog u impulsima u sekundi i aktivnosti nad graničnikom A koji deli završetak "vaskularne" faze od početka rane akumulacije. Priraštaj se meri u linearnom delu krive omeđenom graničnikom A i graničnikom B, koji se postavlja na kraj linearnog priraštaja (najčešće oko 3. minuta). Izračunavanje se vrši množenjem proizvoda priraštaja i aktivnosti nad A sa 1000. Vrednosti iznad 5 su povišene, a ispod 1 snižene ⁶. Scintigrafija ŠŽ rađena je nakon 15-20 minuta po intravenskoj primeni oko 1 mCi (37MBq) tehnecijum-pertehnetata (^99mTcO4^-), ili 6-8 mCi (222-296 MBq) ^99mTc - MIBI (sestamibi) na gama kameri Simens Diacam. Svi in vivo i in vitro testovi rađeni su u nuklearnomedicinskoj laboratoriji Zdravstvenog centra u Zaječaru.

REZULTATI

Dobijeni rezultati prikazani su u tabeli 1. i na slikama 1, 2 i 3.

Statička scintigrafija sa tehnecijum pertehnetatom urađena je kod 12 eutiroidnih (EU) pacijenata na terapiji sa AMD Kod njih 10 bilo je odsutno vezivanje obeleživača u ŠŽ – »blokirana« ŠŽ. Kod istih pacijenata indeks TcU bio je nizak, ispod 1. Kod preostala 2 EU pacijenta scintigrafijom su se prikazali funkcioni nodusi.
Kod jednog pacijenta sa amiodaronom indukovanim hipotireoidizmom (AIH) kod kog je rađena scintigrafija pertehnetatom dobijen je normalan scintigram ŠŽ.
Kod 7 pacijenata sa AIT urađena je statička scintigrafija pertehnetatom. Kod 2 pacijenta otkriveni su toksični adenomi, a kod jednog difuzna toksična struma, a nalazi su imali dijagnostički značaj u smisli AIT tip 1. Kod preostala 4 pacijenta sa AIT, scintigrafija i TcU pokazivali su “blokiranu” ŠŽ – AIT tip 2.
Od 5 pacijenata sa supkliničkim hipertiroidizmom, sa suprimiranim uTSH I normalnim nivoom tireoidnih hormona, kod 3 je nađena »blokirana« ŠŽ, a kod 2 dobijen normalan scintigram ŠŽ.
RAIU je urađen kod 12 pacijenata. Od 5 EU pacijenata, kod svih sem jednog kod kog je bila normalna, vrednost testa je bila snižena. Kod 5 pacijenata sa AIT, nivo RAIU je takođe bio snižen, AIT tip 2. Kod jednog pacijenta sa AIH i jednog sa supkliničkim hipotireoidizmom fiksacija radiojoda za 3 sata bila je normalna (9% i 10% redom).
^99mTc-MIBI scan ŠŽ rađen je kod 7 pacijenata. - kod 3 EU pacijenta, 2 sa AIT, 1 supklinički hipotireoidnog i 1 supklnički hipertireoidnog.
Dobra vizualizacija i normalne morfološke karatkteristike ŠŽ dobijeni samo kod 1 pacijenta koji je supklinički hipotireodan.
Starost pacijenata, pol i dužina terapije sa AMD nisu imali značaj za dobijene rezultate in vivo testova.

DISKUSIJA

Akumulaciju jodida u ŠŽ stimuliše TSH, glavni regulator sveukupne tireoidne funkcije. Drugi glavni faktor regulisanja aktivnosti NIS u ŠŽ je sam jod. Transport joda je inhibisan viškom joda i povećan i stimulisan jodnim deficitom nezavisno od TSH ⁷.
Uticaj joda na sintezu TH zavisi od količine joda i trajanja primene joda. Kada se primeni akutno u maloj ili umerenoj količini, jod izaziva male promene u obimu organifikacije i praktično ne utiče na procenat fiksacije radiojoda.
Veće akutne doze joda izazivaju dvofazni odgovor u veličini organifikacije. Najpre nastaje porast, a zatim smanjenje organskog vezivanja joda. Wolff i Chaikoff su 1948. godine objavili da je organsko vezivanje jodida u ŠŽ pacova bilo blokirano kada je nivo jodida u plazmi dostigao kritično visok prag. Ovaj fenomen poznat je kao akutni Wolff-Chaikoff-ljev efekat. Oko dva dana kasnije, u prisustvu neprekidno visokih koncentracija jodida u plazmi, dolazi do "bega" od, ili adaptacije na akutni efekat koji je primećen, tako da se ponovno uspostavlja organifikacija i normalna biosinteza TH. Mehanizam koji je odgovoran za akutni Wolff-Chaikoff-ljev efekat još nije rasvetljen. Smatra se da je adaptacija na akutni Wolff-Chaikoff-ljev efekat posledica smanjenja transporta jodida u tireocit, što dovodi do dovoljno niske intraclularne koncentracije jodida, koja uklanja inhibiciju organifikacije. Smanjenje transporta jodida koje omogućava adaptaciju, smanjuje brzinu tireoidnog klirensa jodida i fiksaciju radiojoda. Uprkos tome, količina joda koja je akumulirana i organifikovana veća je nego normalno, mada brzina sekrecije T4 nije povećana. Stoga, tokom produžene primene joda ŠŽ stvara i oslobađa nekalorigene oblike joda. Verovatno je najveći deo joda koji se gubi iz ŠŽ na ovaj način u obliku jodida - kod zdravih osoba količina curenja joda je u direktnoj srazmeri sa unosom joda ⁸.
Nađeno je da pacijenti koji uzimaju 300 mg AMD na dan imaju 40 puta veću urinarnu ekskreciju neorganskog joda i četrdeset puta veću koncentraciju neorganskog joda u plazmi, dok je tireoidni uptake smanjen za 75%, a tireoidni klirens jodida smanjen sa 6 ml/min na 0.5 ml/min ^1-4. Saller i sar. pored visokog povećanja serumske koncentracije neorganskog joda kod pacijenata na terapiji sa AMD, ne nalaze da su one u korelaciji sa dnevnom dozom AMD, niti sa serumskom nivoom AMD ⁹.
Brojni inhibitorni mehanizmi, kao što je već pomenuto, štite organizam od prekomernog stvaranja tireoidnih hormona usled opterećenja egzogenim jodom. Jod inhibiše sopstvenu organifikaciju (Wolff-Chaikoff-ljev efekat) i smanjuje tireoidni klirens joda. Međutim, kada se uzme u obzir apsolutno preuzimanje joda, uočeno je da nakon šest nedelja lečenja sa AMD dolazi do trostrukog porasta ove vrednosti, nakon čega dolazi do njegovog progresivnog pada, ali on i dalje ostaje viši od normalnog 4.
Pretpostavljeni mehanizam nastanka amiodaronom indukovanog hipotiroidizma (AIH) je perzistentna blokada organifikacije joda izazvana viškom joda; nakon akutne inhibicije sinteze - akutni Wolff-Chaikoff-ljev efekat, dolazi do ponovnog uspostavljanja prethodnog nivoa sinteze tiroidnih hormona (TH) - fenomen bega, što je posledica autoregulatornog mehanizma smanjenog transporta joda u tireocite. Kod pacijenata koji razvijaju hipotiroidizam ne dolazi do fenomena bega i sinteza hormona ostaje trajno inhibisana hroničnim unosom viška joda.
Dokaz za ovakvo događanje kod AIH je:

• očuvana rana fiksacija ¹³¹I i ^99mTcO₄- u ŠŽ ,
• pozitivan perhloratski test i
• nizak intratireoidni sadržaj joda, što je odlika i klasičnog jodom indukovanog hipotiroidizma (IIH).

Postoje dva tipa amiodaronom indukovane tirotoksikoze (AIT). AIT tip l se javlja kod pacijenata sa prethodnom tireoidnom bolešću kao što su polinodozna, nodozna ili difuzna struma. Supklinički autonomno tkivo ŠŽ povećava sintezu hormona u odgovoru na hronično opterećenje jodom iz AMD. Prethodan deficit joda stvara uslove za razvoj autonomnih tireoidnih nodusa, a sledstvena primena joda vodi ka autonomnom prekomernom stvaranju TH od strane ovih nodusa - fenomen poznat kao Jod-Basedow (jodom indukovana tireotoksikoza - IIT). Unger i sar. ovu hipotezu o nastanku AIT nazivaju metabolička hipoteza
Kod pacijenata sa Graves-ovom bolešću autonomija ŠŽ kao posledica autoimune stimulacije objašnjava jodom indukovanu tireotoksikozu. Odlike tipa 1 AIT su:

• normalna ili povišena vrednost fiksacije radiojoda,
• normalna ili lako povišena vrednost serumskog IL-6 i
• karakterističan ultrazvučni nalaz sa nodoznim ili difuzno hipoehogenim obrascem.

AIT tip 2 se javlja kao posledica direktnog citotoksičnog efekta amiodarona kod pacijenata sa normalnom ŠŽ. AMD kod ovih pacijenata izaziva subakutni destruktivni tiroidit sa sledstvenim oslobađanjem već stvorenih hormona u cirkulaciju. Takođe, iz oštećenih tireoidnih ćelija se verovatno oslobađa i IL-6:

• fiksacija radiojoda je niska ili odsutna,
• serumski IL-6 je izrazito povišen,
• ultrazvučni nalaz ŠŽ je normalan.

Uprkos velikom unosu joda, fiksacija ¹³¹I/^99mTcO₄- je detektabilna kod pacijenata sa AIH bez obzira na prisustvo ili odsustvo prethodne bolesti ŠŽ. Prema istraživanju Ungera i sar., RAIU, kod pacijenata sa AIH dostiže maksimum nakon 2 sata i ostaje nepromenjen do 24 sata. Rana fiksacija (do 7 sati) je normalna zbog izostanka inhibicije mehanizma za koncentraciju joda, a niska fiksacija za 24 h se objašnjava smanjenom organifikacijom joda ¹⁰. Nalazi RAIU i scintigrafije ŠŽ kod naša dva pacijenta sa AIH takođe pokazuju očuvanu ranu akumulaciju obeleživača, što je slučaj i sa jednim supklinički hipotireoidnim pacijentom.
Suprotno ovome, kod pacijenata sa AIT, fiksacija ¹³¹I je normalna ili čak povećana kod onih sa prethodnom bolešću ŠŽ, dok je vrlo niska kod onih sa normalnom ŠŽ ¹¹. Scintigrafija može ukazati na prisustvo regionalne autonomije. Tri naša pacijenta sa AIT imala su očuvanu i pojačanu akumulaciju pertehnetata – dva pacijenta sa toksičnim adenomom i pacijentkinja sa difuznom toksičnom strumom (M.Graves), prema čemu su svrstani u AIT tip 1, i uspešno lečeni radiojodom, pacijenti sa toksičnim adenomom, i medikamentnom tireosupresivnom terapijim, pacijentkinja sa Graves-ovom bolešću.. Preostali pacijenti sa AIT, njih 10, koji su imali “blokiranu” ŠŽ, u skladu sa kliničkim ispoljavanjem, svrstani su u AIT tip 2, koja se leči glukokortikoidima.
Fiksacija radiojoda je veoma niska kod eutireoidnih pacijenata na terapiji sa AMD, bez obzira na prisustvo ili odsustvo strume.^12-16 Od 17 naših eutireoidnih pacijenata kojima je in vivo testirana ŠŽ , svi sem troje njih imalo je »blokiranu« ŠŽ. Kod dvoje su prikazani funkcionalni adenom, a jedan pacijent imao je normalan RAIU. Dužina terapije AMD nije bila presudna za ovaj nalaz.
Varijacije u nalazima kod supklinički hipertireoidnih i nekih eutireodnih pacijenata možda bi se mogla objasniti velikim razlikama u biološkoj raspoloživosti AMD.
Ćelijski uptake ^99mTc-MIBI-ja, katjonskog kompleksa, posledica je kombinacije njegovog naelektrisanja i lipofilnosti sa visokim negativnim membranskim potencijalom endomitohondrijalno, što uslovljava njegovu retenciju u mitohondrijama, koja nije organ specifična. Obeleživač se ne zadržava u ireverzibilno ishemičnim ćelijama, što ga čini osetljivim markerom ćelijske vijabilnosti. ^99mTc-MIBI obezbeđuje kvalitetne scintigrafije štitaste žlezde (ŠŽ). Za razliku od joda ili pertehnetata, izgleda da TSH, kao i višak joda, ne utiču na akumulaciju MIBI-ja u ŠŽ.¹⁷
Mogući uzroci slabe vizualizacije ŠŽ sa ^99mTc-MIBI kod naših pacijenata mogli bi biti sledeći:

• Tehnički - radiofarmak, parametri akvizicije (malo verovatno)
• Patološki proces u ŠŽ – difuzna destrukacija tirocita (posledica citotoksičnosti AMD i/ili samog joda) sa ili bez kliničke i/ili biohemijske tiroidne disfunkcije
• Opterećenje jodom (ne bi trebalo da utiče na akumulaciju MIBI u ŠŽ)
• Za sada nepoznati razlozi

Slika 1. Scintigrafija štitaste žlezde tehnecijum pertehnetatom kod pacijenata na terapiji sa AMD.
Slika levo gore – funkcionalni adenomi desnog režnja;
slika desno gore i desno dole – “blokirana” ŠŽ;
Levo dole – difuzna toksična struma.
 

ZAKLJUČAK

In vivo tireoidni testovi, scintigrafija ŠŽ tehnecijum pertehnetatpm, test akumulacije pertehnetata i test radiojodne fiksacije mogu imati klinički značaj u kombinaciji sa ostalim in vitro i in vivo testovima u diferencijalnoj dijagnozi tipova amiodaronom indukovane tireotoksikoze, čije je razlikovanje bitno za izbor adekvatne terapije.

LITERATURA

1. Unger J, Lambert M.. Jonckheer M.H, et al. Amiodarone and thyroid: pharmacological, toxic and therapeutic effects. J Intern Med 1993; 233: 435-443
2. Nademanee K, Piwonka R, Singh B, et al. Amiodarone and thyroid. Prog Cardiovas Disease 1989; 31(6): 427-437
3. Davies PH, Franklyn JA. The effects of drugs on tests of thyroid function. Eur J Clin Pharnacol, 1991; 40: 439-451
4. Rao HR, Cready RV, Spathis SG. Iodine kinetic studies during amiodarone treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 62: 563-567
5. Dohan O, De la Vieja A, Carrasco N. Molecular study of the sodium-iodide symporter (NIS): A new field in thyroidology. Trends in Endocrinology and Metabolisam 2000; 11: 99-105
6. Paunković N, Paunković J, Pavlovic O. Procena autoimune stimulacije štitaste žlezde testom akumulacije 99mTc-pertehnetata. Radiologia Iugoslavica 1991; 25: 43-46
7. Utiger RD and Burrow NG. Thyroid disease. In: Endocrinology and metabolism. Graw  Ed. Hill inc, 1995. 433-553.
8. Larsen RP, Sidney IH. The thyroid gland. In: Williams textbook of endocrinology. Wilson JD Ed. Saunders Co., Philadelphia, 1992. 360-378.
9. Saller B, Fink H, Mann K. Kinetics of acute and chronic iodine excess. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106 suppl 3: 34-38
10. Unger J, Surmont DW, Sarot J et al. 24 h-kinetics of iodide uptake in amiodarone induced hypothyroidism. Thyroidology 1989; 1 (2): 101-2
11. Martino E, Aghini-Lombardi F, Lippi F et al. Twenty-four hour radioactive iodine uptake in 35 patients with amiodarone associated thyrotoxicosis. J Nucl Med 1985; 26 (12): 1402-7
12. Wiersinga W, Touber J, Trip M. et al. Uninhibited thyroidal uptake of tadioiodine despite iodine excess in amiodarone-induced hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 485-491
13. Fragu P, Schlumberger M, Davy JM et al. Effects of amiodarone therapy on thyroid iodine content as measured by X-ray fluorescence. J Clin Endocrinol Metab, 1988; 66: 762-769
14. Figge H, Figge J. The effects of amiodarone on thyroid hormone function: a review of the physiology and clinical manifestations. J Clin Pharmacol 1990; 30: 588-595
15. Martino E, Bartalena L, Mariotti S et al. Radioactive iodine thyroid uptake in patients with amiodarone-iodine-induced thyroid dysfunction. Acta Endocrinol (Copenh) 1988; 119: 167-173
16. Ross DS. Syndromes of thyrotoxicosis with low radioactive iodine uptake. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27(1): 169-85
17. Helal BO, Delbot T, Rolland C et al. Tc-99m-sestamibi imaging of suppressed thyroid tissue in hyperthyroid patients. Endocrine Journal 2000; 47 (suppl.): 178