Glasilo Podružnice Srpskog lekarskog društva Zaječar

 Godina 2004     Volumen 29     Broj 3
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
UDK 577.175.6:612.662.1; 577.175.6:612.63.025.2  ISSN 0350-2899, 29(2004) 3 p.151-156
 
Originalni rad

Značaj određivanja koncentracije progesterona u toku menstrualnog ciklusa
i rane trudnoće

Ratko Paunović
Zdravstveni centar Zaječar, Služba za nuklearnu medicinu, Zaječar

  
     
  Sažetak:
Autor u uvodu iznosi dosadašnja saznanja o progesteronu, posebno ona koja su u vezi sa ranom trudnoćom i lutealnom fazom menstrualnog ciklusa. Ukazuje se na važnost određivanja koncentracije progesterona za procenu funkcione aktivnosti žutog tela (u toku menstrualnog ciklusa i ranoj trudnoći). Ovo je dokumentovano literaturnim podacima poznatih autora. Napominje se da poremećaj u sekreciji progesterona može da prethodi abortusu, a da se njegovim određivanjem može to uočiti i supstitucionom terapijom sprečiti pobačaj. Autor opisuje princip radioimunološke metode (RIA), koja koristi markirani progesteron sa J-125 (komlet reagenasa » INEP » - Zemun ). U cilju dobijanja normalnih vrednosti progesterona u toku lutealne faze menstrualnog ciklusa i po nedeljama gestacije, izvršeno je određivanje koncentracije progesterona u 86 negravidnih žena (lutealna faza ciklusa) i u 299 trudnica od četvrte do desete nedelje graviditeta. Dobijene vrednosti su prikazane tabelarno i grafički uz verovatnoću p = 95%. Autor dokazuje da ne postoje značajne varijacije u koncentracijama progesterona tokom 24 časa pa se krv za analizu može uzimati u bilo koje vreme. Za vreme od 23 godine (1980 - 2003) određena je koncentracija progesterona u 17969 uzoraka, što ovu analizu svrstava u red rutinskih analiza.

Ključne reči: progesteron, žuto telo, trudnoća

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: summary in English		  
     
     
 

UVOD

10-15% svih brakova u Evropi i SAD je bez dece. Procenjuje se da je u 35-45% uzrok ženska sterilnost. Endokrini uzroci steriliteta žena su anovulacije i lutealna insuficijencija. Određivanje koncentracije progesterona u serumu je bitno u detekciji ovulacije, procenjivanju termina ovulacije i u oceni adekvatne lutealne funkcije.Praćenje koncentracije progesterona je takođe od značaja u kontrolisanju toka trudnoće, posebno njene najranije faze.
Normalni tok trudnoće, bez sumnje, zavisi od količine stvorenih placentnih steroida, ali dok posteljica ne preuzme proizvodnu steroidnu funkciju, žuto telo ima neobično važnu ulogu, naročito u omogućavanju normalne implantacije. Sam proces nidacije je dinamičan i komleksan, pa su spontani pobačaji usled hipofunkcije žutog tela vrlo česti.
Moramo imati na umu da i drugi hormoni, enzimi i druge biohemijske supstance, imaju udela u menstrualnom ciklusu, ovulaciji, oplodnji, implantaciji i održavanju trudnoće. Takođe i hromozomske anomalije mogu da budu uzrok poremećaju humane reprodukcije.
Još 1898. god. Prenant konstatuje: "Žuto telo je žlezda i to žlezda sa unutrašnjim lučenjem" (1). Četiri godine kasnije Fraenkel je izvršio prva ispitivanja funkcije aktivnosti žutog tela (2). Eksperimentima na kunićima je ustanovio da po uklanjanju žutog tela u ranoj trudnoći dolazi do pobačaja. Corner i Alen su 1929.godine zapazili da prekid rane trudnoće kod kunića posle uništenja žutog tela ne nastaje ako se kunićima ubrizgava ekstrakt žutog tela od svinje (3). Phillipe 1930. god. dokazuje da se progesteron za vreme trudnoće stvara u sinicijalnom sloju placente (1).
1938. god. dobijen je čist progesteron od holesterola, što je neobično važno ako se zna da su istraživači za dobijanje samo 20 mg čistog progesterona morali da upotrebe jajnike od 50.000 svinja (4). Rasvetljivanjem strukture progesterona napravljen je napredak u istoriji gestagena. Butenandt i Westphal su povodom četrdesetogodišnjice otkrića ovog hormona rekli: "To je u suštini rezultat istaživačkog rada biohemičara, čijom zaslugom je dobijen jedan važan hormonski produkt koji će biti u širokoj terapijskoj upotrebi" (4).
Butenandt i Ružička su dobitnici Nobelove nagrade za rezultate u istraživanju strukture seksualnih steroida, što ukazuje na važnost ovog problema (4).
Iako je smela pretpostavka "Pobačaj - nedostatak progesterona", radovi pojedinih autora to nedvosmisleno potvrđuju.
Csapo (5) dokazuje da kod žena hirurška luteoktomija u početku graviditeta (do 7. nedelje) dovodi odmah do pobačaja koji se može preduprediti supstitucionom terapijom progesteronom, ali ne i upotrebom samo estradiola, što ističe ulogu progesterona u održavanju trudnoće. Luteoktomija u kasnijim nedeljama ima samo kratkotrajan i slabiji efekat na nivo progesterona u krvi, jer placenta preuzima steroidnu funkciju. Isti autor pokazuje (u eksperimentima na ženkama pacova) da primenom supstance koja inhibira stvaranje progesterona dolazi do smanjenja koncentracije istog na nivou uterusa sa istovremenim povećanjem konc. estradiola i prostaglandina, što dovodi do prematuriteta. Ovakvo stanje se može preduprediti primenom progesterona.
Hernandez-Horta i saradnici (6) pokazuju značajnu razliku vrednosti progesterona između dve grupe trudnica – grupe normalno fertilnih i grupe koja je imala učestale spontane pobačaje, i to u toku lutealne faze graviditeta. Jonson (7) pokazuje da trudnice sa rizikom (progesteronskim deficitom) povoljno reaguju na supstitucionu terapiju progesteronom. Naime, grupa tretirana placebom imala je prevremene porođaje, a trudnice koje su primale progesteron prešle su granicu od 37. nedelje.
Šulović (8) u jednom svom radu kaže: "Iako izvesni autori smatraju lek (progesteron) za placebo mi ga prihvatamo kao izvanredni placebo, mada smo ubeđeni u njegovo direktno korisno delovanje na tok trudnoće" .
Ovi radovi ukazuju da se trudnoće sa rizikom, ako se konstatuje progesteronski deficit, mogu preduprediti terapijom progesteronom. Zato je sasvim logično da se pre započinjanja supstitucione Th progesteronom odredi njegova koncentracija u krvi trudnice. Ako se utvrdi snižena koncentracija progesterona, treba se odlučiti za supstitucionu Th, jer pobačaj može nastati i iz drugih razloga bez obzira na normalnu koncentraciju progesterona (anatomski uzroci, enzimski deficit, genetski činioci i td.).
Mislimo da se preteći pobačaji različite etiologije tretiraju nepotrebno progesteronom i drugim gestagenim supstancama.
Za normalno odvijanje menstrualnog ciklusa, ovulacije i stvaranje žutog tela (što je pretpostavka za trudnoću) potrebna je uredna funkcija pojedinih organa, endokrinih žlezda i centralnog nervnog sistema. Izmađu hormonskog i nervnog sistema postoji uska funkcionalna povezanost. Tako, na primer, prednji režanj hipofize luči gonadotropne hormone, koji deluju na ovarijume, samo na nervne impulse iz hipotalamusa koji pak sa svoje strane prima uticaje iz unutrašnjosti organizma kao i iz spoljne sredine. Da li će doći do ovulacije, oplodnje, nidacije oplođenog jajeta u materici, pravilnog toka trudnoće, zavisi od normalne koncentracije seksualnih hormona (pre svega progesterona), a onda tek od normalne funkcije centralnog nervnog sistema i drugih endokrinih žlezda.
Poznavanje funkcija endokrinih žlezda koje učestvuju u ovoj regulaciji ili, što je važno sa praktičnog aspekta, određivanje koncentracije njihovih hormona, pruža nam objektivni kriterijum za prepoznavanje i otklanjanje raznih poremećaja koji se javljaju u toku menstrualnog ciklusa i u trudnoći. Dakle, merenjem koncentracije hormona u krvi žene dobijamo informaciju na osnovu koje možemo govoriti o normalnom ili patološkom hormonskom statusu.

 
     
     
 

METODA

Danas u svetu postoji više tehnika određivanja seksualnih steroida (kao uostalom i drugih hormona). Mi u našoj endokrinološkoj laboratoriji službe za nuklearnu medicinu već 30 godina primenjujemo radioimunološku metodu (RIA). Osnovni princip RIA metode prikazujemo sledećom šemom (slika 1).
 

  
  Slika 1. Princip radioimunološke analize (RIA)  
     
  Ab su specifična antitela, Ag i Ag* ispitivani i radioaktivnim izotopom "obeleženi" hormon (J-125), a AgAb* i AgAb "obeleženi" i "neobeleženi" hormon (u ovom slučaju progesteron)-antitelo kompleks. U suštini radi se o kompeticiji neobeleženog i J-125 markiranim progesteronom da se vežu za specifična antitela, pri čemu nastaju odgovarajući kompleksi. Ukoliko je veća koncentracija neobeleženog (ispitivanog) hormona (progesterona), utoliko će nastati manja količina obeleženog kompleksa, i obrnuto. Odvajanje vezanih kompleksa od nevezanih komponenti vrši se posebnom tehnikom, a procenat vezane radioaktivnosti meri se u gama scintilacionom brojaču za "in vitro" merenja (9). Koristimo komplet reagenasa domaće proizvodnje »INEP«-Zemun. Endokrinološka laboratorija službe za nuklearnu medicinu određivanje progesterona u toku menstrualnog ciklusa (detekcija ovulacije, ispitivanje funkcione aktivnosti žutog tela) i u toku rane trudnoće primenjuje rutinski više od 20-ak godina (10). U početku je bilo kritika, čak i osporavanja, od strane eminentnih profesora (11). Danas je određivanje progesterona prihvaćeno kao rutinska metoda u svim institucijama koje se bave problemima reprodukcije. To je priznanje da smo bili na pravom putu i uradili nešto što je prihvaćeno kao neophodnost u ozbiljnom razmatranju problema vezanih za graviditet i menstrualni ciklus.  
     
 

REZULTATI RADA I DISKUSIJA

Rezultati našeg istraživanja (10) sa ciljem rutinske pripreme određivanja progesterona u toku menstrualnog ciklusa i rane trudnoće su sledeći (tabela 1)

nedelja normalna vrednost _
X		 SD
od do
menst. ciklus
(lut. faza)		 52,176 143,76 92,16 22,74
IV 60,33 118,13 89,23 14,45
V 54,59 123,87 89,24 17,32
VI 58,42 153,22 105,82 23,70
VII 67,31 168,03 117,57 25,18
VIII 61,18 181,98 121,58 30,20
IX 73,29 176,97 125,13 25,92
X 77,23 216,93 147,09 34,93

Tabela 1. Normalne vrednosti progesterona u toku lutealne faze menstruaolnog ciklusa
i po nedeljama trudnoće uz verovatnoću P=95%

Vidi se da ne postoji značajna razlika (p veće od 0.05) u koncentracijama progesterona u toku lutealne faze menstrualnog ciklusa i lutealne faze graviditeta što saopštava i većina autora (Barry, Horta, Nygren, Tulchinsky). Termin “lutealna insuficijencija” može biti dvosmislen u zavisnosti da li se procenjuje na osnovu koncentracije progesterona, 17-OH progesterona ili estradiola. Ipak, mora se priznati da se lutealna insuficijencija karakteriše smanjenom sekrecijom progesterona i 17-OH progesterona, dok sekrecija estradiola može biti normalna pa čak i uvećana (12).
Zbog toga je važno ispitati funkciono stanje žutog tela određivanjem progesterona u serumu. Imajući objektivni kriterijum (normalne vrednosti lutealnog progesterona), može se procenjivati lutealna funkcija i u slučaju potrebe primeniti supstituciona terapija (13).
Dobijene normalne vrednosti u toku pojedinih nedelja graviditeta prikazujemo i na grafikonu (grafikon 1).
 

  
  Grafikon 1:
Normalne vrednosti serumskog progesterona u toku lutealne faze menstrualnog ciklusa i po nedeljama graviditeta ( x+ -- 2 SD); (P 0,95)
 		  
     
  Prikazane su srednje vrednosti standardne devijacije i broj ispitivanih trudnica po pojedinim nedeljama graviditeta i to od 4. do 10. nedelje. Vidimo da se srednje vrednosti kreću u opsegu od 89.23 nm/l do 147.09 nm/l za 10. nedelju. Vidimo da između koncentracija progesterona kod trudnica u 4.i 5. nedelji nema razlike a da se od 5. nedelje vrednosti postepeno povećavaju. Od 7. Do 10. nedelje zapaža se umeren porast, a u 10. nedelji znatno povećanje. Ovo objašnjavamo na sledeći način: Nepostojanje razlike u koncentracijama progesterona u 4. i 5. nedelji se realno očekuje, jer u ovoj fazi graviditeta mesto stvaranja progesterona je žuto telo. Značajnu razliku između 5. i 6. nedelje, odnosno 6. i 7. objašnjavamo započetom placentacijom pa je koncentracija progesterona dvojakog porekla - iz žutog tela i placente. Značajan porast u 10. nedelji tumačimo uvećanjem sekrecijskog kapaciteta endokrine placente. Pojedini autori opisuju privremen pad koncentracije progesterona između 5. i 9. nedelje (13), drugi (Jošimi, Mišel), drugi (Tulchinski, Hobel, Harison (14)) ne evidentiraju ovaj pad, ali ni značajno povećanje koncentracije progesterona sve do 10. nedelje, a Horta (6) i saradnici nalaze progresivno povećanje od 6. do 9. nedelje. Buster i Abraham iznose da koncentracije progesterona progresivno raste posle ovulacije, doseže plato u toku sledećih 7 dana (lutealna faza menstrualnog ciklusa) i, ako je došlo do oplodnje, vrednosti serumskog progesterona fluktuiraju unutar tog platoa u toku 10 nedelja, a zatim progresivno rastu. Najzad, Ryan kaže da u prve 4 nedelje graviditeta koncentracija progesterona raste (15), da tokom sledećih nedelja ne opada značajno pozivajući se na placentni doprinos u ovom stadijumu trudnoće.
Važnost određivanja progesterona može da umanji konstatacija pojedinih autora o postojanju dnevnih varijacija koncentracije progesterona kod jedne iste trudnice (Michel, na pr.) Tulchinski i Ryan diskutuju o fluktuacijama progesterona u toku dana bez konkretnih dokaza i zaključaka. Naša ispitivanja, prikazana na ovoj slici (sl. 2), pokazuju da postojeće oscilacije nisu značajne.
U toku 23 godine (1980-2003) određena je koncentracija progesterona u 17.969 uzoraka (grafikon 2).
Zapaža se da je sredinom osamdesetih godine urađen najveći broj analiza, zatim opada broj određivanja da bi se krajem devedesetih ustalio na oko 700 analiza godišnje. Ovaj pad u određivanju poslednjih godina objašnjavamo primenom i drugih tehnologija pri otkrivanju i praćenju toka trudnoće (ultrazvuk) kao i sticanjem iskustava tokom višegodišnjeg rada, što omogućava racionalnost u određivanju. Naime, pri svakom određivanju hormonskog statusa pacijent bude na prethodnom endokrinološkom pregledu, kojom prilikom se određuje šta će se, kada i koja hormonska analiza, uraditi.		  
     
     
 

ZAKLJUČAK

Sa ciljem da damo skroman doprinos proučavanju značaja progesterona za vreme perzistencije žutog tela, (menstrualni ciklus i rana trudnoća) izneli smo dosadašnja saznanja o progesteronu (fiziološke i druge karakteristike) kako bismo diskutovali o ispitivanju nekih parametara koje je neophodno znati za bolje poznavanje, a samim tim i za racionalnije korišćenje progesterona u terapijske svrhe.
Ispitali smo kretanje vrednosti progesterona kod žena u toku lutealne faze menstrualnog ciklusa i u trudnica sa fiziološkom trudnoćom (lutealno vreme trudnoće) po nedeljama gestacije sa ciljem dobijanja normalnih vrednosti.
Takodje smo ispitali dnevne oscilacije u lučenju progesterona od strane žutog tela i konstatovali da oscilacije nisu statistički značajne, pa se krv za analizu može uzimati u toku 24 sati.
Tokom dvadesetogodišnjeg rada izvršeno je određivanje progesterona u 17.969 uzoraka
Određivanje koncentracije progesterona je rutinska analiza u našoj laboratoriji i radi se RIA metodom (komplet reagenasa domaće proizvodnje – “INEP” – Zemun).



Slika 2: Vrednosti progesterona kod trudnuce MN (V nedelja graviditeta) u toku dana
 

  
 

Grafikon 2: Broj određenih uzoraka progesterona od 1980 do 2003 godine		  
     
     
 

LITERATURA

  1. Pschyrembel W. Prakticna ginekologija, Medicinska knjiga Beograd Zagreb,1977
  2. Fraenkel L. Die function des corpus luteum, Arch. Gynaecol. 1903; 68: 438
  3. Corner GW, Allen WM. Physiology of the corpus luteum III. Normal growth and implantation of embryos after very early ablation of the ovaries under the influence of extracts of the corpus luteum. Am J Physiol. 1929; 88: 340
  4. Mauvais JP: Progesterone et progestatifs. Ann Endoc (Paris) 1979; 40: 357
  5. Csapo AI, Erdos T: Prevention of the aborti facient action of antiprogesterone serum by progesterone, Am J Obstet Gynecol 1977; 15: 212
  6. Hernondez-Horta JL, Gordiollo-Fernandez J, Soto-Delom B, Cortez-Gallegos: Direst evidance of luteal insufficiency in womwn vith habitual abortion, Obstet Gynecol 1997; 49: 705
  7. Johnsson DBE, Larson-Cohn U, Gemzell C. Monophasic basal body temperature in ovulatory menstrual cycles. Am J Obstet Gynecol 1972; 113: 933
  8. Šulović V. Lečenje habitualnih pobačaja i pretećih prevremenih porođaja Gestanonom, Jugoslav Ginek Opstet, 1970; 10: 87
  9. Berson AS, Jalov SR. General principles of radioimunoassay, Clin Chim Acta 1968; 22: 51
  10. Paunović R. Određivanje koncentracije progesterona u toku menstrualnog ciklusa i rane trudnoće, Doktorska disertacija, Farmaceutski fakultet, Beograd, 1982
  11. Milavec V, Paunović R, Vasiljević J, Paunović ĐR, Paunković N. Naša iskustva u detekciji ovulacije određivanjem koncentracije progesterona u serumu, Jugoslav Ginek Opstet 1980; 20: 339
  12. Mauvais-Jarvis P. Role physiologique de l’equilibre estro-progestatif, Rev Prat, 1981; 31: 1315
  13. Mishell RD, Thorneycroft HL, Nagata Y, Murata T, Nakamura R. Serum gonadotropin and steroid patterns in early human gestation. Am J Obstet Gynecol 1973; 117: 631
  14. Tulchinski D. Plasma estradiol, estriol and progesterone ion human pregnancy. II Clinical applications in RH – isoimuniyation deseise, Am J Obstet Gynecol, 1972; 113: 766
  15. Ryan K. Placental synthesis of steroid hormones in Maternal – fetal endocrinology, WB Sanders company, Phyladelphia / London / Toronto, 1980: 3
  
     
  Adresa autora:
Ratko Paunović
Obilićev Venac 23, 19000 Zaječar
E mail: ratko_strelac@ptt.yu

Rad primljen 22. 07. 2004.
Rad prihvaćen 26. 08. 2004.
Elektronska verzija objavljena 18. 09. 2004.		  
                 
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
Infotrend Crea(c)tive Design Revised: 20 May 2009