Nuklearno medicinske metode
u dijagnozi i diferencijalnoj dijagnozi hipertireoidnog sindroma

Nebojša Paunković, Jane Paunković
Zdravstveni centar Zaječar, Nuklearna medicina, Zaječar

UVOD

Ovaj članak namenjen je obeležavanju jubileja (35 godina rada) jedne institucije za nuklearnu medicinu. U vreme početka njenog rada, nuklearna medicina, odnosno primena radioaktivnih izotopa (nuklida), gotovo da je bila sinonim za tireoidologiju. Razvoj alternativnih (neradioaktivnih) tehno-logija, a i neke druge okolnosti, učinile se da treba ponovo evaluirati primenu radioaktivnih nuklida u nekim oblastima ovog dela endokrinologije. Namera je autora da pokušaju da reafirmišu dijagnostičke nuklearno medicinske metode u području hipertireoidnog sindroma (tireotoksikoze). To će učiniti vrlo neortodoksno: samim pominjanjem, a ne reevaluacijom, misle da će ih spasti od zaborava i neopravdane zapostavljenosti u nekim sredinama.

METOD

Na osnovu poznatih znanja iz literature, ali i iz ne malog sopstvenog iskustva, proanaliziraće se definicija tireotoksikoze, stanja koja sačinjavaju ovaj sindrom, metode koje se koriste u toku dijagnoznog i diferencijalno dijagnoznog postupka, neki prihvatljivi algoritmi za primenu tih metoda, i najzad neki noviji pokušaji u ovoj oblasti.

RAD

DEFINICIJA:
Hipertireoidni sindrom je stanje izazvano povećanom koncentracijom tireoidnih hormona u tkivima
(i krvi). Za njega bi mogao da se kao sinonim koristi naziv tireotoksikoza. (1)
Na sledećoj tabeli biće pomenuti uzroci povećane koncentracije tireoidnih hormona u cirkulaciji. Za to će se koristiti neke od opšte usvojenih “klasifikacija” (1, 2, 3), kao i naša iskustva (4, 5).

UZROCI POVEĆANE KONCENTRACIJE TIREOIDNIH HORMONA

1. pojačana sinteza i sekrecija tireoidnih hormona (hiperfunkcija tireodeje)
2. destrukcija tireoidnog tkiva
3. jatrogeni uzroci
4. Pojačana sinteza i sekrecija tireoidnih hormona (hipertireoza)

1. izazvana humoralnom stimulacijom štitaste žlezde
   - TSHR Ab (TRAb, TSI, TSAb) - Graves-Bazedov-ljeva bolest
   - TSH (sekretorni adenom hipofize- jako retko)
   - HCG (horiokarcinomi - jako retko)
   - Aplikacija egzogenog TSH - teoretska mogućnost
2. izazvana autonomnom sekrecijom tireoidnog tkiva (Plummer-ova bolest)
   - Unifokalna tireoidna autonomija (autonomni funkcioni nodus, toksični adenom)
   - Multifokalna tir. autonomija (struma polynodosa toxica)
   - Diseminovana tireoidna autonomija
   - Kombinacija prethodnih autonomija i
   - Sekretornih karcinoma i metastaza
3. Kombinacija stimulisanih (autoimunih) i autonomnih formi
   b) Destrukcija tireoidnog tkiva kod:
   - destruktivnih tireoiditisa (bolni i bezbolni subakutni, izazvan velikim količinama joda-amiodaron)
   c) Unos tireoidnih hormona
   - kod kura za mršavljenje, namerno, zadesno

U pravoj poplavi manjih i većih laboratorija koje po narudžbini ili “na lični zahtev” određuju brojne humoralne parametre (hormone, antitela) ili vizualizuju sve organe pa i štitastu žlezdu (ultrazvuk), trudio sam se da pomenem sve što doprinosi ovoj vrsti dijagnostike. Posebnu pažnju sam skrenuo na metode koje koriste radioizotopsku metodologiju. Detalje čitalac može naći u klasičnim udžbenicima.

METODE ZA DOKAZIVANJE TIREOTOKSIKOZE, DIJAGNOZU I DIFERENCIJALNU DIJAGNOZU HIPERTIREOIDNOG SINDROMA*

Klinički znaci i simptomi

• Mršavljenje (pojačan apetit), drhtanje, tahikardija, znojenje, struma, očni znaci
• Hormoni i jodoproteini u perifernoj krvi
• Tiroksin (T4): ukupni i slobodni; trijodotironin (T3): ukupni i slobodni
• TSH ("ultrasenzitivni"); tireoglobulin (Tg)
• Antitela u perifernoj krvi
• TSH-R Ab, TPAb (MAb)
• Akumulacija izotopa joda (tehnecijuma) u štitastoj žlezdi
• Fiksacija 131I ili 99mTc pertehnetata
• Distribucija akumuliranih izotopa (scintigrafija)
• Ultrazvučna transparencija tireoidnog tkiva (ehosonografija)
• Aspiraciona citologija štitaste žlezde

* crnim (bold) slovima označeni parametri koji se dobijaju samo ili/i nuklearno medicinskim metodama

Najzad, naveli bismo neke preporuke za korišćenje kliničkih, funkcionih, morfoloških, imunoloških itd. metoda (»algoritmi«). Skrećemo pažnju da su i drugi, ugledniji stručnjaci, navodili uputstva (guide-lines) iz ove oblasti (6), ali i da smo mi imali prilike da iznesemo naše preporuke na domaćim (7) i međunarodnim (8) stručnim skupovima.

DIJAGNOSTIČKI ALGORITMI U HIPERTIREOIDNOM SINDROMU

Graves-Bazedovljeva bolest

• Hipermetaboličko stanje, difuzna struma, povišeni "slobodni" tireoidni hormoni, suprimiran UTSH, očni znaci, TSH-R Ab, ubrzana i visoka fiksacija 131I (ili 99mTc), difuzna distribucija obeleživača, homogena hipoehogenost štitaste žlezde
• Plummer-ova bolest
• Hipermetaboličko stanje, nodozna struma, povišeni tireoidni hormoni i suprimiran UTSH, odsustni očni znaci, negativni TSH-R Ab, fokalna distribucija obeleživača, fokalne promene na ehosomografiji, hipoehogene sa jakih haloom na kolor Doppler scanu
• Hipertireoza u toku destruktivnih tireoiditisa
• Hipermetaboličko stanje (umereno), palpacija štitaste žlezde, (bol), odsutni očni znaci, snižena akumulacija radioaktivnih tracera, eho promene, aspiraciona citologija
• Hipertireoza izazvana jatrogeno (jod, tiroksin)
• Snižena akumulacija radioizotopa, povišen tireoglobulin (jod), normalan tireoglobulin (tiroksin)
• Kombinovana stanja (imuna i autonomna, imuna i destruktivna)

Na kraju napominjemo da se nuklearno medicinske metode u dijagnostici hipertireoidnog sindroma i dalje razvijaju (scintigrafija liposolubilnim radiofarmacima) (9, 10), kao i da je puna pažnja posvećena izučavanju tireoidne oftalmopatije (11, 12, 13, 14, 15)

NOVIJI TRENDOVI U NUKLEARNOMEDICINSKOJ DIJAGNOSTICI
VEZANOJ ZA HIPERTIREOZU

1. Scintigrafija liposolubilnim supstancama
   Prikazivanje »suprimiranog« tireoidnog tkiva pomoću 99mTc MIBI (Helal B.O., 2000, Aleksic Z. 2001) (9, 10)
2. Oftalmopatija u Graves-ovoj bolesti (dokazivanje aktivnosti procesa)
   - Obeležavanje somatostatinskih receptora ili citokina in vivo
   - Scintigrafija orbita pomoću Octreotid (111In) (Krassas G. 1933; Wiersinga W.1998;
   Ak I. 2001)
   - DOTA-Lanreotide (67Ga) (Silvasi I. 2001)
   - Interleukin-2 (123I) (Rendl J. 2000)
   - Detekcija TSH-R u retroorbitalnom tkivu pomoću «obeleženog» (131I)
   - TSH (naši nepublikovani pokušaji, 2001)
   - TSH-R mRNA ekspresija u tkivu orbite (Wakelkamp I. 2001)

DISKUSIJA I ZAKLJUČAK

U toku poslednjih 50-tak godina dijagnostika tireotoksikoze pretrpela je izrazito dinamičnu evoluciju: od čisto kliničke dijagnoze, potkrepljene merenjem “bazalnog metabolizma”, sa početka ovog perioda, preko radioizotopskih “in vivo” (radiojodni testovi, scintigrafije štitaste žlezde) i “in vitro” (radioimunološki i radioreceptorski testovi za određivanje hormona i imunoloških tireoidnih markera) u toku naredne 3-4 decenije, pa do neradionuklidnih in vitro assay-a (EIA, FIA, LIA) i ultrasonografske vizualizacije, u toku poslednjih 10-15 godina. Mada korišćenje pojedinih dijagnoznih metoda često zavisi i od paramedicinskih razloga (dostupnost itd), pokušaćemo da ocenimo šta je danas na raspolaganju za dijagnozu i diferencijalnu dijagnozu “hipertireoidnog sindroma”.
Naravno, klinička opservacija je baza medicine. Bez obzira na period iz kojeg potiče, neprevaziđena je. Nove kliničke opservacije su vrlo retke. Možda je šteta što se danas rutinski ne meri “bazalni metabolizam” – očigledno i dalje nedostaje efikasna procena perifernih efekata tireoidneh hormona. Radioizotopski testovi se danas znatno manje, često i neopravdano, koriste. Brojne neizotopske metode nisu u potpunosti zamenile izotopske testove: direktno merilo funkcije tireoidnog tkiva i dalje su radionuklidni “uptake” testovi, pogotovo kada se rade na savremeni način i kada su praćeni vizualizacijom funkcionog tireoidnog tkiva. Nuklearac će vrlo lako razlikovati pravu hiperfunkciju štitaste žlezde od destruktivnog tireoiditisa hipertireoidne osobe. Isto važi i za “toksični adenom” . Uvođenje novijih obeleživača (na pr MIBI) indikacije za scintigrafiju će se proširiti i na vizualizaciju nefunkcionih delova žlezde (9,10). Posebno indikaciono područje naravno je i računanje potrebne Th doze radiojoda. Najzad, nove studije “tireoidne očne bolesti” (11-15) proširuju primenu radionuklida u obrađenom indikacionom području.
Na žalost (za nas nuklearce), “in vitro” neizotopske savremene metode (fluoroimunometrijske, luminescentnoimunometrijske) istiskuju radioimunološke (kao i enzimimuno eseje), jer daju kao rezultat istovrsne parametre, imaju bolju senzitivnost i najčešće se tehnološki lakše rade.

LITERATURA

1. Wartofsky L. Diseases of the thyroid, In: Fauci A.S. et al.: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th edition, McGraw-Hill, 1998, Volume 2, p.2023.
2. Labhart A. Klinik der Inneren Sekretion, Berlin, 1971, 166-171.
3. De Groot L. (ed) Endocrinology, Grune and Stratton, New York, 1979, 523-540.
4. Paunkovic N., Paunkovic J.: Associated Graves’ and Plummer’s disease. Hellenic Journal of Nuclear Medicine, 6(1): 44-47,2003.
5. Paunkovic N., Paunkovic J.: Diagnostic sensitivity of two radio receptor assays (TRAK Assay and TRAK Dyno human) for the detection of TSH receptor antibodies. Nuclear medicine review 6(2): 119-122 (2003).
6. Demers LM., Spencer CA. (eds): Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. The National Academy of Clinical Biochemistry. Vol 13, 2002.
7. Nebojsa Paunkovic and Jane Paunkovic: Nuclear medicine tests in the diagnosis of hyperthyroidism. Congress of nuclear medicine with international participation. Pirot 2002; Proceeding, abstr 85.
8. Paunkovic N.: Recent trends and our experiences in the diagnosis of hyperthyroidism. 2nd Nuclear Medicine Meeting of Northern Greece with International Partitipation, Thessaloniki, 2001.
9. Helal BO., Delbot T., Rplland C., et al.: Tc-99m-Sestamibi imaging of suppressed thyroid tissue in hyperthyroid patients. Endocrine Journal 47:178 (abstr O-289),2000.
10. Željka Aleksić, N.Paunković, J.Paunković, A.Aleksić: Scintigrafija štitaste žlezde sa 99mTc MIBI kod pacijenata na terapiji amiodaronom, jodom bogatim antiaritmikom – preliminarni rezultati. Congress of nuclear medicine with international participation. Pirot 2002; Proceeding, abstr 63.
11. Ak I., Un N., Zor E., et al.: Does the orbital 111In-Octreotide uptake demonstrate the activity disease in patients with Graves’ ophtalmopathy: Its relation with clinical activity score. Europ J Nucl Med 28 (8)1180 (abstr PS 407), 2001.
12. Szilvasi I., Janoki GY., Bartha E., et al.: Somatostatin receptors on lyphocytes of patients with Graves’ disease studied by Ga-67 labe;;ed DOTA-Lanreotide. Europ J Nucl Med 28 (8):968 (abstr OS 30), 2001.
13. Rendl J.E., Guthoff R., Schribel A, et al.: Iodine-123-Interleukin-2 (I-123-IL-2) scintigraphy in Graves’ ophtalmopathy (GO): A new approach to assess disease activity. Endocrine Journal 47:106 (abstr 004),2000.
14. Moncayo R., Bale R., Baldissera I., et al.: Image fusion as a tool for the identification of peri and reroorbital targets (antigens) related to graves’ ophtalmopathy based on CT and 99mTc-HYNIC-TOC. Europ J Nucl Med 28 (8):981 (abstr OS 81), 2001.
15. Galuska L., Galuska L., Szucs F., et al.: 99mTc-DTPA versus MRI for the estimation of disease activity in Graves’ ophtalmopathy - a comparative study. Europ J Nucl Med 28 (8):961 (abstr OS 80), 2001.