strana 27.

SAVREMENA DIJAGNOSTIKA, KLASIFIKACIJA I TERAPIJA DISLIPIDEMIJA PREMA MEĐUNARODNIM SMERNICAMA 2025.–2026. - PREGLEDNI RAD

Silvana Babić (1), Mila Bastać (2), Pavle Nešović (3)
(1) KLINIKA ZA ORL, UKC BEOGRAD; (2) MEDSCAN TADIĆ DIJAGNOSTIKA, ZAJEČAR; (3) INTERNISTIČKA ORDINACIJA "DR BASTAĆ" ZAJEČAR

 

Dislipidemije obuhvataju poremećaje metabolizma lipida koji značajno doprinose razvoju aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASKV). Povišen holesterola lipoproteina niske gustine LDL-C predstavlja glavni uzročni faktor aterogeneze. Dislipidemije predstavljaju heterogenu grupu poremećaja metabolizma lipida koje karakterišu povišene ili snižene koncentracije lipoproteina u plazmi. One su ključni, modifikabilni faktor rizika za aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ASCVD), uključujući koronarnu bolest srca, cerebrovaskularna oboljenja i periferne vaskularne bolesti. Epidemiološki podaci pokazuju jasnu linearnu vezu između nivoa LDL holesterola (LDL-C) i učestalosti kardiovaskularnih događaja, potvrđujući LDL-C kao primarni uzročni faktor aterogeneze [1–7].
Kod očigledno zdravih osoba, rizik za nastanak ASKVB je najčešće rezultat interakcije višestrukih faktora rizika. Ovo je osnova za procenu i upravljanje ukupnim KV rizikom. Kod skrininga faktora rizika morali bi obuhvatiti i lipidni status kod muškaraca >40 godina starosti i kod žena >50 godina starosti ili nakon menopauze. Osavremenjeni elektronski internet Sistem za procenu rizika Heart Score (www.heartscore.org): SCORE 2 i SCORE 2OP doprinosi kod donošenja logičnih odluka u lečenju da bi se izbeglo subdoziranje ili predoziranje hipolipemicima. Određene osobe prezentovane sa visokim ili veoma visokim ili ekstremnim rizikom za razvoj KVB ne zahtevaju procenu rizika, već hitno zbrinjavanje svih faktora rizika. Ovo važi za pacijente sa dokazanom ASKVB, dijabetes mellitusom (DM) ili hroničnom bubrežnom bolešću (HBB) stadijuma veće od G3b-4 ili manifestnom hroničnom bubrežnom insuficijencijom (HBI). Mora se napomenuti da su svi sistemi za procenu rizika prilično kruti i zahtevaju dodatnu pažnju prilikom kreiranja završnog stava u lečenju. Dodatni faktori koji utiču na procenu rizika svrstani su u elektronskom sistemu za procenu kao što je Heart Score (www.heartscore.org). Pristup ukupnoj proceni rizika dozvoljava fleksibilnost, ukoliko se ne može dostići najbolji preventivni rezultat sa jednim faktorom rizika, rizik se svakako može sniziti sa jačim delovanjem na ostale faktore rizika.
Prema aktuelnim svetskim, američkim i evropskim smernicama sve srpske nazive ADA, AHA/ACC, ESC/EAS 2023–2026), rana dijagnostika i agresivna kontrola lipidnog profila ostaju centralne komponente prevencije ASCVD. [3–5].
U periodu 2023.–2026. godine objavljene su nove verzije ključnih međunarodnih smernica za lečenje dislipidemija, uključujući: Evropsko kardiološko i Evropsko aterosklerotsko društvo (ESC/EAS), Američko udruženje za srce(AHA), Američki koledž kardiologa (ACC) i Američko udruženje za dijabetes (ADA).
Sve ove smernice ističu potrebu za ranijom, intenzivnijom i kombinovanom terapijom radi postizanja što nižih vrednosti aterogenih lipoproteina, sa posebnim fokusom na LDL-C, non-HDL-C i apolipoprotein B (apoB) [3–5] (Tabela 1).

Tabela 1. Uporedni prikaz ključnih preporuka ADA vs ESC/EAS (2023–2026)

CILJ RADA

Cilj ovog preglednog rada je da sveobuhvatno prikaže savremene principe dijagnostike, klasifikacije ranog skrininga, procene desetogodišnjeg kardiovaskularnog rizika SCORE 2 i SCORE 2OP alatima i terapijskog upravljanja dislipidemijama u skladu sa najnovijim međunarodnim standardima prema aktuelnim smernicama i vodličima (ESC,EAC, ADA, AHA, ACC).

KLASIFIKACIJA DISLIPIDEMIJA

Primarne dislipidemije
• Porodična hiperholesterolemija (FH)
• Familijarna kombinovana hiperlipidemija
• Poligenska hiperlipidemija

Sekundarne dislipidemije
Najčešće uzrokovane:
• dijabetes melitus,
• gojaznost i metabolički sindrom,
• hronična bubrežna bolest,
• hipotireoza,
• bolesti jetre,
• lekovi (kortikosteroidi, antipsihotici, retinoidi, imunokompresivi) [15–17].

DIJAGNOZA DISLIPIDEMIJA

Standardni dijagnostički pristup
Dijagnostika uključuje merenje standardnog lipidnog profila: ukupni holesterol, LDL-C, HDL-C, trigliceridi; izračunavanje non-HDL-C i apoB; procenu sekundarnih uzroka; procenu globalnog kardiovaskularnog rizika i ispitivanje porodične anamneze.
Skrining za dislipidemiju je uvek indikovan kod pacijenata sa kliničkim manifestacijama KVB, u kliničkim stanjima povećanog KV rizik i kad god se ukaže potreba za skriningom faktora rizika. U nekoliko kliničkih stanja, dislipidemija može doprineti povećanju rizika za razvoj KVB. Autoimuna hronična inflamatorna stanja kao što su reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematosus (SLE) i psorijaza se smatraju stanjima u kojima je povećan KV rizik. Pored toga, kod žena, dijabetes i hipertenzija tokom trudnoće su rizični indikatori, a kod muškaraca, erektilna disfunkcija. Pacijenti sa hroničnom bubrežnom bolešću i manifestnom bubrežnom insuficijencijom takođe imaju uvećan KV rizik i kod njih je indikovan skrining za dislipidemiju.
Uvek je potrebno identifikovati kiničke manifestacije genetskih dislipidemija, kao što su ksantomi, ksantelazme i rani arcus cornealis (pre 45 godina), jer su oni indikatori ozbiljne lipoproteinske bolest, pre svega porodične hiperholesterolemije (FH), koja je najčešće uzrok monogenetskih poremećaja i udružena je sa preranom ASKVB. Skrining za dislipidemiju je takođe indikovan kod pacijenata sa perifernom arterijskom bolešću (PAB) ili u prisustvu povećanja debljine intima-medija karotida (IMK) ili karotidnih plakova.
Skrining za dislipidemiju bi trebalo razmotriti kod svih odraslih muškaraca ≥40 godina ili kod žena ≥50 godina ili u ranoj postmenopauzi, posebno u prisustvu ostalih faktora rizika. Takođe, je indikovano za skrining potomaka pacijenata sa ozbiljnom dislipidemijom i njihovo praćenje u specijalizovanim klinikama, ako je potrebno. Takođe, preporučuje se skrining i članova porodica pacijenata sa preuranjenim ASKVB [2].

Evaluacija laboratorijskih parametara lipida i apolipoproteina [2]
Predložene analize koje se koriste za procenu lipida su ukupni holesterol (TC), trigliceridi (TG), HDL-C, LDL-C. Uzorci krvi uzeti nakon gladovanja i oni nakon obroka daju slične rezultate za totalni holesterol (TC), LDL-holesterol i HDL-holesterol. Trigliceridi (TGs) su uslovljeni hranom. Postoji značajna unutar-pojedinačna varijacija kod serumskih lipida. Varijacije od 5-10% za TC i >20% za TG, posebno kod pacijenata sa hipertrigliceridemijom (HTG), nisu retkost. Ovo je donekle zbog analitičke varijacije, ali je takođe i zbog spoljnih faktora poput ishrane, intenziteta fizičke aktivnost, i sezonskih varijacija poput povišenog nivoa TC i HDL-holesterola tokom zime.

LDL holesterol - U većini kliničkih studija LDL-holesterol je izračunat pomoću Friedewald-ove formule [2]:
LDL-C =TC -HDL-C - TG/ 2.2; u mmol/L
LDL-C = TC - HDL-C - TG/5 u mg/dL

Metodološke greške se mogu akumulirati jer se oslanjaju na 3 analize: za ukupni holesterol (TC), trigliceride (TGs) i HDL-holesterol. Direktne metode za određivanje LDL-holesterola su dostupne i one se sada široko koriste. Generalno, direktne i indirektne (izračunate) vrednosti LDL-holesterola pokazuje dobro slaganje. Nove formule za izračunavanje LDL-C kao što su Martin/Hopkins, Sampson, posebno su preporučene u ADA i AHA/ACC smernicama [3–4]. Direktne metode za utvrđivanje HDL–holesterola i LDL–holesterola su trenutno široko korišćene i one su pouzdane kod pacijenata sa normalnim vrednostima lipida. Međutim u hipertrigliceridemiji (HTG) mogu biti nepouzdane, i rezultati mogu varirati među komercijalnim testovima.

Lipoprotein(a)-LP(a) u nekoliko studija je pronađen kao dodatni nezavisni faktor rizika; u patofiziologiji aterosklerotskih vaskularnih bolesti i u aortnoj stenozi. LP(a) ima zajednička svojstva sa LDL, ali on sadrži jedinstven protein, apolipoprotein (a)-apo(a), koji je strukturno homolog plazminogenu. Merenja LP(a) su posebno stabilna tokom vremena. Statini ne smanjuju nivo LP(a), ali e smanjenje LP(a) za 30% prikazano upotrebom Proprotein konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (PCSK9) inhibitorima i nikotinskom kiselinom. Uticaj na kardiovaskularne (CVD) događaje koji ciljaju LP(a) gen nije dokazan. Lekovi koji utiču na Lp(a) gen snižavaju nivoe ovih cirkulišućih proteina za preko 80%.
Najveći broj sistema za procenu KV rizika koriste TC i LDL-holesterol, i upotreba ostalih mera, poput apoB, i non-HDL-holesterola, mada deluje logično, zasnovani su na post hok analizama. TC i LDL–C ostaju primarni ciljevi lečenja, dok non-HDL-holesterol i apoB su identifikovani kao sekundarni ciljevi. Kod pacijenta sa povišenim nivoom TG, dodatni rizik nose TG bogati lipoproteini koji se moraju uzeti u obzir.

Totalni holesterol (TC) se preporučuje za procenu totalnog KV rizika uz pomoć starog SCORE sistema. Međutim, u pojedinačnim slučajevima, TC može biti obmanjujući. To se posebno odnosi na žene, koje često imaju povišen nivo HDL-holesterola, i kod osoba obolelih od dijabetesa ili sa povišenim vrednostima TG koji često imaju snižen nivo HDL holesterola. Procena ukupnog rizika nije potrebna kod osoba sa porodičnom hiperlipidemijom (uključujuči i FH) ili one sa TC >7.5mmol/l (290mg/ml). Ovi pacijenti su uvek sa visokim rizikom i trebalo bi im ukazati posebnu pažnju.

Non-HDL-holesterol se koristi za procenu totalnog iznosa aterogenih lipoproteina u plazmi: VLDL, VLDL ostataka, holesterola srednje gustine (IDL), LDL, Lp(a) i ima visoku korelaciju sa nivoima apoB. Non-HDL-holesterol je lako izračunati:
non-HDL= TC – HDL-holesterol.
Prema updejtovanom vodiču ESC za dislipidemije [3] SCORE2 i SCORE2OP preporučuju non-HDL-holesterol kao bolji indikator rizika od LDL-holesterola. U nekoliko objavljenih analiza Sistema za procenu rizika, non-HDL-holesterol je u odnosu na druge mere pokazao kao superioran, dok u drugim, LDL-holesterol i non-HDL-holesterol daju slične informacije. U poređenju sa non-HDL-holesterolom, korišćenje LDL-holesterola u određenim situacijama ima prednosti. Non-HDL holesterol se jednostavno izračunava i ne zahteva dodatne analize. Non-HDL–holesterol takođe uključuje aterogene lipoproteine bogate trigliceridima (VLDL, IDL i ostatke), koji su od suštinskog značaja s obzirom na skorašnje informacije iz genetskih studija (GWASs) koje podržavaju zapažanja da TG igraju značajnu ulogu u aterogenezi. Sva dosadašnja istraživanja koriste LDL-holesterol, te je on primarni cilj lečenja. Međutim, non-HDL holesterol bi trebalo koristiti kao sekundarni cilj kada je LDL-ciljana vrednost dostignuta. Ciljana vrednost za non-HDL-holesterol se lako izračunava kao zbir LDL-holesterol ciljane vrednost na koju se doda 0.8 mm/L (30 mg/dL).

Lipoprotein visoke gustine – holesterol (HDL-holesterol)
Nizak HDL-holesterol se pokazao kao veoma značajan i nezavistan faktor rizika u nekoliko studija i koristi se u većini Sistema za procenu rizika, uključujući HeartScore. Veoma visoke vrednosti HDL-holesterola nisu udružene sa ateroprotekcijom. Na osnovu epidemioloških studija, nivo HDL-holesterola koji je asociran sa povećanim rizikom je za muškarce < 1,0mmol/L (40mg/dL) i za žene < 1,2 mmol/L (48 mg/dL). Uloga HDL-holesterola za zaštitu protiv kardiovaskularnih oboljenja (CVD) dovedena je u pitanje u nekoliko studija koristeći Mendelian randomizaciju. Skorašnje studije ukazuju da disfunkcionalni HDL može biti više relevantan za razvoj ateroskleroze od nivoa HDL-holesterola.

Trigliceridi
Vrednosti triglicerida (TG) se određuju preciznim enzimskim tehnikama. Retke greške se dešavaju kod pacijenata sa hiperglicerolemijom, gde su detektovane greške kod veoma visokih vrednosti TG. Visoki nivoi TG su često udruženi sa niskim HDL-holesterolom i visokim nivoima LDL čestica male gustine. U brojnim meta analizama TG mogu se pokazati kao nezavistan faktor rizika. Pored toga, skoriji podaci o genetskim uzrocima podržavaju tvrdnju da visoki nivoi TG direktno uzrokuju kardiovaskularne (CV) bolesti. Skorašnje studije sugerišu da vrednosti TGs prilikom ne-pošćenja mogu da nose informacije u pogledu lipoproteinskih ostataka udruženih sa povećanim rizikom.

APOLIPOPROTEINI
Postoje dobre imunohemijske metode za odredjivanje apolipoproteina u konvencionalnim autoanalizatorima. Analitička performansa je dobra i analize ne zahtevaju uslove pošćenja i nisu osetljive na povišene nivoe triglicerida (TG).
Apolipoprotein B (ApoB) je glavni apolipoprotein iz aterogenetske porodice lipoproteina (VLDL, IDL i LDL). ApoB je dobar za procenu velikog broja ovih čestica u plazmi. Ova karakteristika je veoma važna u slučaju visoke koncentracije lipoproteina male gustine LDL. Nekoliko prospektivnih studija je pokazalo je da apoB jednak LDL-holesterolu i non-HDL-holesterolu prilikom predviđanja rizika. ApoB nije ocenjen kao primarni cilj za lečenje u kliničkim ispitivanjima, ali nekoliko post hok analiza kliničkih ispitivanja predlaže da apoB može da se koristi ne samo kao marker rizika, već i kao cilj lečenja.

Apolipoprotein A1. ApoA1 je glavni protein HDL-holesterola i obezbeđuje zadovoljavajuće procene koncentracije HDL-holesterola. Međutim, svaka čestica HDL može da nosi jednu do pet ApoA1 molekula.

Apolipoprotein CIII. Apo CIII je prepoznat kao potencijalno važan novi faktor rizika. Apo CIII je ključni regulator za metabolizam TG i visoki nivoi serumskog apo CIII su udruženi sa visokim nivoima serumskih VLDL i serumskih TGs. Pored toga, gubitak funkcije mutacijama je udružen sa niskim nivoima TG kao i sa smanjenim rizikom za kardiovaskularne bolesti
Genetska dijagnostika [4]
Genetska dijagnostika se preporučuje kod sumnje na porodičnu hiperholesterolemiju (FH), izuzetno visokih vrednosti LDL-C (>4,9 mmol/L ili >190 mg/dL) i porodične anamneze rane ishemijske bolesti srca.

TERAPIJSKI PRISTUPI

Terapija dislipidemija zasniva se na kombinaciji nefarmakoloških i farmakoloških strategija, usmerenih prvenstveno na redukciju LDL holesterola, ali i na kontrolu triglicerida, povećanje HDL holesterola i redukciju ukupnog aterogenog opterećenja. Savremene smernice saglasne su u ključnom principu: “što niže – to bolje” u odnosu na LDL C, posebno kod pacijenata sa visokim i veoma visokim kardiovaskularnim rizikom [1–9].

1. Nefarmakološki pristupi
Modifikacija životnog stila - ovi pristupi predstavljaju osnovu terapije kod svih pacijenata sa dislipidemijom, bez obzira na rizik. Najvažnije intervencije obuhvataju redukcija unosa zasićenih i trans masti; mediteranski ili DASH tip ishrane; povećanje unosa vlakana i biljnih sterola; aerobna fizička aktivnost ≥150 min nedeljno; redukcija telesne mase za ≥5–7% kod gojaznih pacijenata; prestanak pušenja; redukcija alkohola kod hipertrigliceridemije. Iako promene životnog stila smanjuju LDL C za 5–15%, kod pacijenata sa visokim rizikom najčešće nisu dovoljne kao monoterapija [16–22].

2. Farmakološka terapija dislipidemija (Tabela 2 i Shema 1)

Tabela 2. Terapijske klase lekova — poređenje preporuka smernica

Statini (inhibitori HMG CoA reduktaze)
Statini su i dalje prva linija terapije kod većine pacijenata. Dele se na: visokointenzivne (atorvastatin 40–80 mg, rosuvastatin 20–40 mg) i srednje intenzivne (simvastatin, pravastatin, lovastatin, pitavastatin). Efekti su redukcija LDL C: 30–60% u zavisnosti od doze i smanjenje rizika od infarkta miokarda, šloga i kardiovaskularne (CV) smrti za 25–40% [8–10]. Nuspojave su miopatije, povišenje jetrenih enzima, vrlo retko rabdomioliza.

Ezetimib (inhibitor apsorpcije holesterola)
Ezetimib inhibira NPC1L1 transporter u tankom crevu i time smanjuje apsorpciju holesterola. Klinički značaj jeste da je preporučen kao druga linija kod bolesnika kod kojih LDL C ostaje iznad cilja uz maksimalnu dozu statina jer daje dodatnih 20–25% redukcije LDL C, bezbedan je i dobro podnošljiv [13].

Proproteinska konvertaza subtilizin/keksin tip 9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) inhibitori ili PCSK9 inhibitori su monoklonska antitela: Evolokumab i Alirokumab. Blokiraju PCSK9 protein, čime povećavaju recikliranje LDL receptora i obaraju LDL C za 50–65%. Indikacije su pacijenti sa vrlo visokim rizikom (preboleli infarkt, polivaskularna bolest); pacijenti sa FH; bolesnici koji na maksimalnoj terapiji statinom + ezetimibom a ne postižu ciljne vrednosti [10–11]. Velike studije (FOURIER, ODYSSEY Outcomes) pokazale su značajno smanjenje KV mortaliteta i infarkta miokarda.

Inklisiran (siRNA terapija)
Inklisiran je mala interferirajuća RNK (siRNA) koja blokira sintezu PCSK9 u hepatocitima. Prednosti su da se primenjuje samo dva puta godišnje i postiže se trajna redukcija LDL C od ~50% i da je idealan za pacijente sa lošom adherencijom. Uključivanje u smernice: ESC/EAS 2023–2026 uključuje inclisiran u standardni algoritam za vrlo visok rizik a ADA ga preporučuje ako terapijska adherencija predstavlja problem [5–7].

Fibrati
Fenofibrat i Bezafibrat. Indikacije za fibrate: trigliceridi >5,6 mmol/L (>500 mg/dL), prevencija pankreatitisa, rezidualna hipertrigliceridemija kod DM2.

Omega 3 masne kiseline (EPA formulacije) - visoke doze EPA (2–4 g/d) koriste se za smanjenje TG i stabilizaciju plaka. REDUCE IT studija pokazala je smanjenje KV ishoda kod pacijenata sa povišenim TG [39].

NOVINE U SMERNICAMA 2023–2026 (ADA, ESC/EAS, AHA/ACC)

U poslednje tri godine došlo je do nekoliko važnih promena koje značajno utiču na svakodnevnu kliničku praksu. (Tabela 3 i Shema 2.)

Shema 2. Grafički prikaz terapiskog algoritma i poređenja smernica

Tabela 3. Uporedni LDL C ciljevi po smernicama (ADA, AHA/ACC, ESC/EAS)

1. ADA 2024–2026 – Dijabetes i dislipidemija
Pacijenti sa DM2 automatski spadaju u kategoriju visokog ili veoma visokog rizika. LDL C cilj kod većine dijabetičara: <1,8 mmol/L, a kod ASKV<1,4 mmol/L. Preporučeno je merenje apoB kod osoba sa gojaznošću, metaboličkim sindromom i visokim TG a inklisiran je preporučen kod loše adherencije. Naglasak je na ranoj primeni kombinovane terapije.

2. AHA/ACC 2023–2025 - personalizovani pristup terapiji; PCSK9 inhibitori sve češće već nakon prvog infarkta; LDL C cilj: “što niže, to bolje”, ali bez formalnog numeričkog cilja u nekim situacijama; važnost doživotnog praćenja LDL C kod pacijenata sa FH; snažna uloga ne HDL C kod pacijenata sa visokom koncentracijom TG.

3. ESC/EAS 2023–2026 – Najagresivniji pristup LDL C. Uvedena je kategorija “ekstremni rizik” polivaskularna bolest, ponovljeni ACS). LDL C ciljevi: visok rizik <1,8 mmol/L, veoma visok rizik <1,4 mmol/L, ekstremni rizik <1,0 mmol/L. LDL C, non HDL C i apoB su ravnopravni ciljni parametri; inclisiran zvanično uključen u terapijski algoritam; snažniji naglasak na redukciji remnantnih lipoproteina i TG.
Terapijski uporedni algoritam po stepenu kardiovaskularnog rizika je prikazan na Tabeli 4 i 5.

1. Efekat snižavanja LDL holesterola na kardiovaskularne ishode
U velikoj metaanalizi Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, koja je obuhvatila više od 170.000 pacijenata, pokazano je da svako smanjenje LDL C za 1 mmol/L (~39 mg/dL) redukuje rizik od velikih vaskularnih događaja za oko 22% [23]. Ovaj efekat je prisutan kod muškaraca i žena, kod mlađih i starijih, kod dijabetičara, kod pacijenata sa prethodnim infarktom miokarda i u primarnoj i sekundarnoj prevenciji. Snižavanje LDL C je korisno u gotovo svim kliničkim populacijama.

2. Statini – dokazi iz kliničkih studija
Visokointenzivni statini dokazano smanjuju infarkt miokarda za 25–35%, ishemijski moždani udar za 20–30%, kardiovaskularnu smrt za 15–20% [6–8]. Pored LDL redukcije, statini imaju i pleiotropne efekte stabilizaciju plaka, antiinflamatorno dejstvo i poboljšanje endotelne funkcije [24].

3. Ezetimib – klinički ishodi
IMPROVE IT studija (ezetimib + statin) pokazala je dodatno snižavanje LDL C za ~23%, 6% relativno smanjenje primarnog KV ishoda (p=0.016) [11]. Ovo potvrđuje važnost kombinovane terapije.

4. PCSK9 inhibitori – najveći benefit kod najrizičnijih pacijenata
FOURIER studija (evolokumab) pokazuje LDL C smanjen na ~0,8 mmol/L, 15% redukcija KV događaja, 27% smanjenje rizika od infarkta miokarda [10]. ODYSSEY Outcomes (alirokumab) značajno smanjenje KV mortaliteta nakon akutnog koronarnog sindroma [11]. Ključnoje: što je LDL C niži – korist je veća.

5. Inclisiran – nova era dugotrajne kontrole lipida
Inclisiran, kao siRNA terapija, smanjuje LDL C trajno i stabilno. Prednosti su primena na svakih 6 meseci, bolja adherencija i ~50% redukcije LDL C [12]. Još uvek se očekuju velike studije ishoda, ali dosadašnji podaci su obećavajući.

6. Trigliceridi i rezidualni rizik
Povišeni trigliceridi i remnantske čestice lipoproteina značajno povećavaju rizik od KV događaja, naročito kod pacijenata sa dijabetesom i metaboličkim sindromom [19–20]. REDUCE IT studija (EPA 4 g/dan) pokazala je 25% redukciju velikih KV događaja i 20% smanjenje KV mortaliteta [39]. Ovo potvrđuje da je rezidualni rizik važan i da nije dovoljan samo LDL C.

NAJNOVIJE AMERIČKE PREPORUKE ZA LEČENJE DISLIPIDEMIJA IZ 2026

Nove američke preporuke preporuke [40] vraćaju fokus na ciljne vrednosti LDL holesterola: kod pacijenata sa graničnim ili intermedijarnim rizikom ciljne vrednosti su <2,6 mmol/L, kod visokorizičnih pacijenata <1,8 mmol/L, a kod pacijenata sa veoma visokim rizikom (tj. u sekundarnoj prevenciji) treba težiti vrednostima LDL <1,4 mmol/L.
Usvojen je PREVENT-ASCVD kalkulator, koji predviđa 10-godišnji i 30-godišnji rizik od neželjenih kardiovaskularnihdogađaja (infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularni mortalitet). Karakteristike pacijenata koje su važne za procenu ovog rizika su starost, pol, sistolni krvni pritisak, antihipertenzivna terapija, prisustvo dijabetesa, status pušenja, kao i laboratorijski markeri (ukupan i LDL holesterol). Ovo su neophodne varijable za osnovni model. Kod proširenog modela potreban je podatak o indeksu telesne mase (BMI) i bubrežnoj funkciji, dok potpuni model uključuje i albuminuriju i HbA1c [40].
Novost je procena osim 10-godišnji kardiovaskularni rizik i 30-godišnji rizik za osobe starosti između 30 i 59 godina. Nove preporuke osnažuju primenu dodatnih biomarkera za procenu rezidualnog kardiovaskularnog rizika, kao što je lipoprotein(a), čije se određivanje savetuje jednom u životu, kao i apolipoprotein B, koji je posebno koristan kod pacijenata sa dijabetesom i hipertrigliceridemijom.
Veća pažnja se pridaje određivanju koronarnog kalcijumskog skora (CAC) [40], naročito u slučajevima neizvesnosti da li započeti terapiju statinima ili ne. To je najčešće slučaj kod pacijenata sa graničnim ili intermedijarnim rizikom. Važan deo novih preporuka odnosi se na ranije i intenzivnije smanjenje LDL holesterola. Ovo se oslanja na koncept da duže izlaganje povišenom LDL holesterolu određuje kardiovaskularni rizik. Stoga je važno ranije uvesti terapiju i tako smanjiti izlaganje visokom LDL holesterolu, što dovodi do izraženije redukcije kardiovaskularnog rizika. S tim u vezi, komplementarna preporuka jeste univerzalni lipidni skrining i prevencija tokom života. Ne treba čekati na razvoj kardiovaskularnih događaja, već se savetuje periodična provera lipidnog statusa, uz poseban osvrt na skrining osoba sa dijabetesom, kardio-renalno-metaboličkim sindromom kao i kod dece [40].

PROGNOZA

Dislipidemije, ako se ne dijagnostikuju i ne leče adekvatno, značajno povećavaju rizik od aterosklerotske kardiovaskularne bolesti, prerane invalidnosti i smrtnosti. Međutim, savremeni terapijski pristupi omogućavaju dramatično poboljšanje prognoze.

1. Prognoza
Prognoza zavisi od početnih vrednosti LDL C, prisustva komorbiditeta, stepena adherencije, genetskih faktora (posebno kod FH) i pravovremenosti terapije. Kod pacijenata koji postižu ciljne vrednosti LDL C prema ESC/EAS (<1.4 mmol/L za visok rizik), rizik od novih KV događaja može se smanjiti i do 50% [5].

2. Kliničke implikacije
Savremene smernice 2023–2026 podvlače sledeće principe: LDL C je glavni terapeutski cilj, Niži LDL C = bolja prognoza. Kombinovana terapija je pravilo, a ne izuzetak. Statin + ezetimib + PCSK9 inhibitor / inclisiran. ApoB i non HDL C su jednako važni kao i LDL C. Posebno kod pacijenata sa visokim trigliceridima i dijabetesom. Personalizacija terapije. Različiti ciljevi za različite kategorije rizika.

KARDIOVASKULARNI BENEFITI I ISHODI

Snižavanje aterogenih lipoproteina, posebno LDL holesterola, predstavlja najefikasniju farmakološku strategiju u prevenciji aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASKV). Brojne randomizovane kliničke studije, genetičke analize i meta analize pokazuju jasnu uzročnu vezu između redukcije LDL C i smanjenja rizika od velikih kardiovaskularnih događaja [8–12,25–34].

1. Efekat snižavanja LDL holesterola na kardiovaskularne ishode
U velikoj metaanalizi Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, koja je obuhvatila više od 170.000 pacijenata, pokazano je da svako smanjenje LDL C za 1 mmol/L (~39 mg/dL) redukuje rizik od velikih vaskularnih događaja za oko 22% [25]. Ovaj efekat je prisutan kod muškaraca i žena, kod mlađih i starijih, kod dijabetičara, kod pacijenata sa prethodnim infarktom miokarda i u primarnoj i sekundarnoj prevenciji. Snižavanje LDL C je korisno u gotovo svim kliničkim populacijama.

2. Statini – dokazi iz kliničkih studija
Visokointenzivni statini dokazano smanjuju infarkt miokarda za 25–35%, ishemijski moždani udar za 20–30%, kardiovaskularnu smrt za 15–20% [8–10]. Pored LDL redukcije, statini imaju i pleiotropne efekte stabilizaciju plaka, antiinflamatorno dejstvo i poboljšanje endotelne funkcije [26].

3. Ezetimib – klinički ishodi
IMPROVE IT studija (ezetimib + statin) pokazala je dodatno snižavanje LDL C za ~23%, 6% relativno smanjenje primarnog KV ishoda (p=0,016) [11]. Ovo potvrđuje važnost kombinovane terapije.

4. PCSK9 inhibitori – najveći benefit kod najrizičnijih pacijenata
FOURIER studija (evolokumab) pokazuje LDL C smanjen na ~0,8 mmol/L, 15% redukcija KV događaja, 27% smanjenje rizika od infarkta miokarda [8]. ODYSSEY Outcomes (alirokumab) značajno smanjenje KV mortaliteta nakon akutnog koronarnog sindroma [9]. Ključno je: što je LDL C niži – korist je veća.

5. Inclisiran – nova era dugotrajne kontrole lipida
Inclisiran, kao siRNA terapija, smanjuje LDL C trajno i stabilno. Prednosti su primena na svakih 6 meseci, bolja adherencija i ~50% redukcije LDL C [12]. Još uvek se očekuju velike studije ishoda, ali dosadašnji podaci su obećavajući.

6. Trigliceridi i rezidualni rizik
Povišeni trigliceridi i remnantske čestice lipoproteina značajno povećavaju rizik od KV događaja, naročito kod pacijenata sa dijabetesom i metaboličkim sindromom [19–20]. REDUCE IT studija (EPA 4 g/dan) pokazala je 25% redukciju velikih KV događaja i 20% smanjenje KV mortaliteta [39]. Ovo potvrđuje da je rezidualni rizik važan i da nije dovoljan samo LDL C.

GENSKA TERAPIJA I BUDUĆE PERSPEKTIVE [41]

In vivo gensko ili bazno uređivanje (GENE OR BASE EDITING) predstavlja novu terapijsku strategiju koja se u poslednje vreme testira za lečenje dislipidemija ciljajući gene PCSK9 i ANGPTL3. VERVE-101 je eksperimentalna terapija zasnovana na CRISPR baznom uređivanju, koja sadrži mRNA za adeninski bazni editor usmeren na gen PCSK9, sa ciljem trajnog „utišavanja“ (inaktivacije) tog gena [42].
Kod ne-ljudskih primata, infuzija leka VERVE-101 dovela je do smanjenja LDL-C za 69% uz postojan efekat do 476 dana nakon doziranja, bez značajnih neželjenih događaja. Nakon potvrđene efikasnosti kod primata, prva studija na ljudima obuhvatila je 10 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperlipidemijom (HeFH) i prosečnim nivoom LDL-C od 201 mg/dL. Jedna intravenozna infuzija genske terapije zasnovane na CRISPR tehnologiji putem ciljano usmerenih lipidnih nanočestica dovela je do značajnog smanjenja LDL-C do 55% [43]. Naslednik pomenute terapije, Verve-102, predstavlja sredstvo za bazno uređivanje gena PCSK9 sa unapređenim usmeravanjem na jetru i redizajniranim nanočesticama, i trenutno je u fazi kliničkog razvoja. Danas raspolažemo brojnim efikasnim strategijama za suzbijanje lipidnih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (KVB). Još obećavajuće inovacije nagoveštavaju dalji napredak u ovoj oblasti. Međutim, primena dokazanih terapija, prihvatanje od strane pacijenata, doslednost u sprovođenju lečenja i obezbeđivanje pravednog pristupa savremenim terapijskim dostignućima ostaju izazovi koje zajednica mora da prevaziđe [4].

ZAKLJUČAK

Dislipidemije ostaju jedan od najvažnijih faktora rizika za aterosklerozu i kardiovaskularni mortalitet. Snižavanje aterogenih lipoproteina, posebno LDL holesterola, predstavlja najefikasniju farmakološku strategiju u prevenciji aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASKV). Brojne randomizovane kliničke studije, genetičke analize i meta analize pokazuju jasnu uzročnu vezu između redukcije LDL C i smanjenja rizika od velikih kardiovaskularnih događaja Napredak u razumevanju lipidnog metabolizma i dostupnost novih terapija značajno su unapredili mogućnosti lečenja. Integracija preporuka ADA, AHA/ACC i ESC/EAS omogućava optimalan i individualizovan pristup, posebno kod bolesnika sa visokim i veoma visokim rizikom. Novost američkog vodiča ACC/AHA iz 2026. godine je procena osim 10-godišnjeg kardiovaskularnog nefatalnog i fatalnog rizika i rizik i 30-godišnji rizik za osobe starosti između 30 i 59 godina. Nove preporuke osnažuju primenu dodatnih biomarkera za procenu rezidualnog kardiovaskularnog rizika, kao što je lipoprotein(a), apolipoprotein B, ne-HDL holesterol, koronarni kalcijumski skor , indeks telesne mase i A1C kao i apolipoprotein B, koji je posebno koristan kod pacijenata sa dijabetesom i hipertrigliceridemijom.Nastavak istraživanja u oblasti lipidologije, razvoj novih lekova i unapređena genetska dijagnostika doprineće još efikasnijoj prevenciji ASKV u budućnosti.

REFERENCE :

1. European Society of Cardiology. ESC Guidelines for the Management of Myocarditis and Pericarditis. Eur Heart J. 2025.
2. European Society of Cardiology. 2015 ESC Guidelines on Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2015;36:2921–2964.
3. American College of Cardiology. ACC Expert Consensus Decision Pathway on Myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2024.
4. American College of Cardiology. ACC Consensus on Pericardial Diseases. J Am Coll Cardiol. 2024.
5. Caforio ALP, Pankuweit S, Arbustini E, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis and therapy of myocarditis. Eur Heart J. 2022;43:399–421.
6. Ammirati E, Frigerio M, Adler ED, et al. Management of acute myocarditis and chronic inflammatory cardiomyopathy. Circulation. 2022;145:1722–1737.
7. Cooper LT. Myocarditis. N Engl J Med. 2009;360:1526–1538.
8. Tschöpe C, Ammirati E, Bozkurt B, et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions. Nat Rev Cardiol. 2021;18:169–193.
9. Kindermann I, Barth C, Mahfoud F, et al. Update on myocarditis. J Am Coll Cardiol. 2022;79:1326–1342.
10. Friedrich MG, Sechtem U, Schulz Menger J, et al. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: a JACC White Paper. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1475–1487.
11. Ferreira VM, Schulz Menger J, Holmvang G, et al. CMR mapping techniques for myocarditis: consensus statement. JACC Cardiovasc Imaging. 2018;11:155 169.
12. Bastać D, Marković Z, Vasić B, et al. Dijastolni stres test u proceni bolesnika sa srčanom insuficijencijom. Zbornik radova Zdravstvenog centra Zaječar. 2017;1:45–49.
13. Bastać D, Vasić B, Nešović P, et al. Ehokardiografska procena dijastolne funkcije kod bolesnika sa miokarditisom. Timočki medicinski glasnik. 2018;43(2):73–78.
14. Bastać D, Vasić B, Marković Z, et al. Srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom – dijagnostički izazovi. Timočki medicinski glasnik. 2020;45(1):23–28.
15. Heymans S, Cooper LT, De Smet B, et al. Inflammatory cardiomyopathy. Eur Heart J. 2020;41:1358–1376.
16. Schultheiss HP, Kühl U, Cooper LT. Viral myocarditis. Nat Rev Cardiol. 2021;18:145–161.
17. Imazio M, Klingel K, Kindermann I, et al. Myocarditis management – current trends and future perspectives. Eur Heart J. 2022;43:1012–1027.
18. Kühl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al. Viral persistence in myocardium is associated with progressive cardiac dysfunction. Circulation. 2005;112:1965–1970.
19. Ammirati E, Veronese G, Bottiroli M, et al. Contemporary management of myocarditis: diagnostic and therapeutic updates. Eur J Heart Fail. 2024;26:1–15.
20. Ammirati E, Cipriani M, Lilliu M, et al. Clinical presentation and outcome of myocarditis. Eur J Heart Fail. 2020;22:2117–2125.
21. McCarthy RE III, Boehmer JP, Hruban RH, et al. Long term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant) myocarditis. N Engl J Med. 2000;342:690–695.
22. Blauwet LA, Cooper LT. Myocarditis. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52:274–288.
23. Frustaci A, Russo MA, Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in virus negative inflammatory cardiomyopathy. N Engl J Med. 2009;360:1526–1538.
24. Cooper LT, Berry GJ, Shabetai R. Giant cell myocarditis. N Engl J Med. 1997;336:1860–1866.
25. Siripanthong B, Nazarian S, Muser D, et al. Recognizing COVID 19–related myocarditis: the possible pathophysiology and proposed diagnostic algorithm. Heart Rhythm. 2020;17:1463–1471.
26. Puntmann VO, Carerj L, Wieters I, et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from COVID 19. JAMA Cardiol. 2020;5:1265–1273.
27. Mevorach D, Anis E, Cedar N, et al. Myocarditis after BNT162b2 mRNA COVID 19 vaccination. N Engl J Med. 2021;385:2140–2149.
28. Witberg G, Barda N, Hoss S, et al. Myocarditis after COVID 19 vaccination in patients under 40 years. N Engl J Med. 2021;385:1813–1822.
29. Bozkurt B, Kamat I, Hotez PJ. Myocarditis with COVID 19 mRNA vaccines. Circulation. 2021;144:471–484.
30. Oster ME, Shay DK, Su JR, et al. Myocarditis cases reported after mRNA based COVID 19 vaccination in the US. JAMA. 2022;327:331–340.