| |
|
|
UVOD
Amilaza je amilolitički enzim koji pomaže varenje u crevima
hidrolizujući polisaharide do manjih molekula. Kod čoveka se nalazi
α-amilaza, koja kod zdravih individua potiče najviše iz pankreasa i
pljuvačnih žlezda ali u klinički beznačajnim količinama i iz drugih
organa (jetre, bubrega, jajovoda, mišića i dr.). Može se naći u dva
osnovna oblika, takozvanih izoenzima- sintetisana u pankreasu
(pankreasna ili P-izoamilaza) i nepankreasnog porekla (salivarna -
pljuvačna ili S-izoamilaza). Uobičajeno je da se u krvi ili urinu
nalaze niski nivoi amilaze. Ali ako se pankreas ili pljuvačne žlezde
oštete nivo amilaze u krvi ili urinu raste. Serumska amilaza je
povišena u najmanje 75% slučajeva pankreatitisa; Retko, serumska
amilaza može biti normalna, čak i ako dođe do masivne nekroze
pankreasa. [1]
Detaljni putevi metabolizma serumske amilaze još uvek nisu potpuno
razjašnjeni. Smanjen metabolički klirens - bubrežna insuficijencija
može biti razlog povišenog serumskog nivoa amilaze. Osobe koje su
imali nefrektomiju ili imaju bubrežnu insuficijenciju imaju prosečan
nivo amilaze u serumu koji je 50% veći od zdravih pojedinaca. Stoga
se može pretpostaviti da bubrezi igraju glavnu ulogu u metabolizmu
amilaze. Međutim, bubreg nije jedini organ koji je odgovoran za
uklanjanje amilaze kod ljudi. Ekstranalni mehanizmi čišćenja
amilaze nisu jasno definisani. Pošto se visoki nivoi amilaze u
serumu primećuju i kod nekroze jetre i ciroze, smatra se da jetra
igra ulogu u metabolizmu amilaze [2]. Zabeleženo je da mnoga stanja
izazivaju hiperemilazemiju. Iako se obično pretpostavlja da je
hiperamilazemija posledica oslobađanja amilaze u serumu od strane
obolelog organa, precizan odnos između hiperemilazemije i patoloških
stanja nije sasvim jasan. Hiperamilazemija je najčešće rezultat:
pankreatitisa ili parotitisa, smanjenog metaboličkog klirensa
amilaze ili amilaze oslobođene iz nekog oštećenog organa (van
pankresa i pljuvačnih žlezdi).
Akutni ili hronični pankreatitis je povezan sa povećanjem
izoamilaze tipa P. Ostali razlozi za hiperemilazemiju koji su
povezani sa pankreatitisom su pseudociste, trauma pankreasa i
holedolitijaza. Trauma pankreasa može biti rezultat tupih trauma,
trbušnih ili retroperitonealnih operacija ili endoskopske
retrogradne kanulacije pankreasnog kanala (ERCP).Kod pacijenata sa
bolovima u trbuhu tipa bilijarnih kolika , trostruko povećanje
nivoa amilaze u serumu koje se vrati u normalu u roku od 48-72 sata
sugeriše prolazak kamena kroz zajednički žučni kanal [3,4].
Parotitis usled infekta, traume ili zračenja je povezan sa
povećanjem izoamilaze tipa S. Oštećenja pljuvačne žlezde može
nastati i kao posledica hroničnog alkoholizma. Nivo amilaze u
pljuvački je tri puta veći od normalnog kod 10% pacijenata lečenih
od hroničnog alkoholizma. Diskutuje se i da je ova pojava kod
alkoholičara posledica i/ili oštećenja jetre jer bolesti jetre
(hepatitis ili ciroza) takođe pokazuje povišene nivoe izoamilaza
tipa S i P [2].
Bolesti creva, (zapaljenjske bolesti creva, infarktmezenterijuma,
ileus, peritonitis) mogu dovesti do povišenja nivoa pankreatične
amilaze. Rupturirana ektopična trudnoća, ciste jajnika ili upala
jajnika i jajovoda mogu rezultovati povišenom salivarnom
izoamilazom.Proizvodnja ektopične amilaze je moguća u malignomima
pluća, jajnika, pankreasa i debelog creva; feokromocitomu; timomu;
multiplom mijelomu, karcinom dojke. Povećanje nivoa amilaze može se
pojaviti postoperativno, nakon ekstrakorporalne cirkulacije ili
ne-abdominalnih hirurških intervencija (npr. 30% pacijenata koji su
podvrgnuti srčanom hirurškom posegu ima povišenu izoamilazu tipa S).
Zabeleženi su retki slučajevi hipereamilazemije pri lečenju
ciprofloksacinom. Ostali uzroci hiperamilazemije uključuju upale
pluća, cerebralnu traumu, opekotine, aneurizme trbušne aorte ,
anoreksiju nervozu i kao i trovanje organofosfatnim jedinjenjima.
[5,6] Povišeni enzimi pankreasa mogu se naći kod kritično
povređenih pacijenata sa traumom čak i ako nema pravog pankreatitisa
[1,2].
Makroamilazemija - Makroamilazemija je retko, benigno stanje u kojem
se molekul amilaze veže sa velikim složenim molekulama, smanjujući
bubrežni klirens i produžavajući njegov poluživot. Prevalencija
makroamilazemije u populaciji, iznosi između 1 i 2%. Oko 2% -5%
pacijenata sa hiperamilazemijom ima makroamilalazemiju.
Makroamilazamiju, karakteriše hiperamilazemija ili povišeni nivo
amilaze u serumu bez povišene amilaze u urinu i drugiih kliničkih
znakova ili simptoma. U makroamilazamiji, amilazu najčešće veže
imunoglobulin, čineći je 4 puta većom većom nego što je to
uobičajeno i bubrezi je sporo i otežano izlučuju, što rezultira
visokim nivoom amilaze u serumu, ali normalnim nivoima u urinu
(7-12). U većini slučajeva makromolekularna amilaza predstavlja
kompleks normalne amilaze i imunoglobulina A ili G. Različiti radovi
izveštavaju o različitim statistikama o incidenciji
makroamilazemije. Ona je najčešće prisutna kod kod odraslih (češće
muškog pola), mada su zabeleženi slučajevi kod dece i novorođenčadi.
Povišen nivo amilaze u serumu je glavni kriterijum za dijagnozu
pankreatitisa. Kada se radi o hperamilazemiji kod makroamilazemije
važno je na sto ranijem nivou obrade pacijenta prepoznati da li se
radi o pankreatitisu ili benignoj hiperamilazemiji kako bi izbegli
nepotrebnu dijagnostiku i lečenje, koji opterećuju i pacijenta i
zdravstveni sistem. Ovo je važno između ostalog istoga što je glavno
ograničenje upotrebe merenja serumske amilaze u dijagnostici stepena
pankreatitisa nedostatak specifičnosti ovog testa [1,7,13].
Prihvaćen algoritam za zajedničku dijagnozu makroamilazemije,
prilikom povišene serumske amilaze bez povišene amilaze u urinu,
naknadno je testiranje na lipazu u serumu, što zajedno sa visokim
nivoom amilaze obično sugeriše pankreatitis [14]. Ako je serum
lipaza normalna, mora se ispitati funkcija bubrega, jer će i
abnormalni rad bubrega uzrokovati povišene nivoe amilaze. Onda kada
zaključimo da je bubrežna funkcija normalna, treba izračunati
bubrežni klirens amilaze u odnosu na klirens kreatinina – ACCR
(Amylase-creatinine clearance ratio) prema formuli:
Normalni odnos ovih klirenasa je između 3% i 5%, dok rezultat
manji od 1% sugeriše makroamilazemiju [13]. Konačni potvrđujući
test je elektroforeza ili test precipitacije polietilen glikolom i
hromatografija [14]. Kako se radi o metodama koje se rade u
specijalizovanim laboratorijama i retko se koriste rutinski, većina
se autora slaže da se izračunavanje ACCR odnosa može smatrati
dijagnostičkim, mada postoje i određena neslaganja oko toga
[7,13,15,16].
PRIKAZ SLUČAJA: Pacijent P.Ž. star 65 godine dolazi 10.7.2019.
godine na gastroenterološki pregled zbog povremenog osećaja
nadutosti u trbuhu i povišene serumske amilaze u laboratorijskim
nalazima. Tegobe traju od oktobra 2018. godine i javljaju se
povremeno, približno jednom u 7-10 dana, obično posle jela i popuste
posle pražnjenja creva. Negira teže i nasledne bolesti u ličnoj i
porodičnoj anamnezi. Dobijao je simptomatsku terapiju (spazmolitici)
koju je koristio po potrebi. Pri fizikalnom pregledu se konstatuje
uredan objektivni nalaz. U laboratorijskim izveštajimakoje pacijent
donosi - kompletna krvna slika, sedimentacije eritrocita, i nivo
C-reaktivnog proteina bili su u granicama referentnih
vrednosti.Tumorski marker CA19/9 je bio 31,6U/ml (normalno do
37U/ml). Nivo amilaze u serumu bio je povišen - 235 IU / L
(referentni opseg: do 100 IU / L). Ostali rezultati u biohemijskim
parametrima, uključujući lipazu u serumu, azotne retente,
aminotransferaze, bilirubine i serumsko gvožđe bili su normalni.
Ultrazvuk i kompjuterska tomografija abdomena su pokazali normalan
nalaz. Normalan je i nalaz UZ pregleda vrata (regija parotidnih
žlezdi). Kontrolisani su laboratorijski parametri posle 3 meseca
(30.10.2019. god.) uključujući brzinu sedimentacije eritrocita,
CRP,lipazu, aminotransferaze, bilirubine i serumsko gvožđe kao i
anti-tkivna transglutaminaza-IgA (anti-tTG-IgA). Svi su nalazi bili
u granicama normale. Ostala je povišena serumska amilaza 197 IU/l.
Amilaza u urinu je bila takođe u referentnim vrednostima 32 IU/l
Odredili smo kreatinin u serumu 75 umol/L i kreatinin u urinu 7003
umol radi izračunavanja ACCR. ACCR je 0,174 .
Na osnovu kliničke slike obavljene dijagnostike i obračunatog ACCR
zaključujemo da se vrlo verovatno radi o makroamilazemiji.
Definitivna laboratorijska dijagnostika elektroforezom ili testom
precipitacije polietilen glikola nam nije bila dostupna a i pacijent
nije bio motivisan za dodatnu dijagnostiku. Uz preporučenu dijetu
dobijao je probiotsku terapiju i osmotski laksativ (makrogol) po
potrebi. Pacijent je pregledan posle dva meseca (25.12.2019.
godine). Bio je bez tegoba, klinički nalaz je bio uredan. Nivo
amilaze u serumu je bio 210 IU/l, amilaza u urinu 45 IU/L. Zbog
starosne dobi pacijenta predložena je donja digestivna endoskopija
koju je pacijent odbio. Zakazan je kontrolni klinički sa novim
nalazima laboratorije pregled i ultrazvučni pregled abdomena za 6
meseci. Kako je pacijent stariji od 50 godina predviđamo praćenje
pacijenta još 1-2 godine da bi smo hipermilazemiju definitivno
proglasili benignom.
DISKUSIJA: Amilaza je enzim koji je odgovoran za razgradnju amilaze
i drugih skroba tokom varenja. Postoji kao tri podtipa, gde se α
-amilaza nalazi kod životinja, uključujući ljude, i ona je jedina
od kliničke važnosti [6]. Iako je hiperamilazemija posebno povezana
sa pankreatitisom, postoje i druga stanja i bolesti koja mogu da se
pojave i kod hiperamilazemije, uključujući sialadenitis, plućnu
bolest, ciste jajnika, rupturiranu ektopičnu trudnoću, traumu
trbuha, infarkt mezenterijuma, perforirani peptički ulkus, upala
slepog creva, bubrežna insuficijencija, zauške i neka maligna
stanja, a sve to bi zahtevalo dodatna ispitivanja, za razliku od
makroamilazemije [1,2,6,8,12].
Iako je makroamilazemija uglavnom asimptomatska, često se
dijagnostika ovog stanja počinje zbog bolova u trbuhu, uključujući i
određivanje amilaze u serumu i urinu. Međutim bol u trbuhu nije
simptom makroamilazemije. Najčešće je to samo slučajnost, a
testiranje amilaze se često zahteva kada se pacijenti žale na bol u
trbuhu. Prema jednoj hipotezi, koja nema potvrdu, bolovi u trbuhu i
makroamilazemija otkrivaju se zajedno zbog taloženja molekula
makroamilaze u pankreasu [13]. Problem u dijagnostici predstavlja
moguća istovremena pojava makroamilazemije i drugih patoloških
stanja poput ulceroznog kolitisa [17], Crohnove bolesti [18],
hematoloških maligniteta [19,20], sistemskog lupus eritematozusa
[21], reumatoidnog artritisa [22] ili celijakije [23,24,25].
Objavljeno je nekoliko slučajeva obolelih od celijakije sa
makroamilazemijom kod kojih je došlo do normalizovanja amilazemije
nakon lečenja dijetom bez glutena [26]. Opisana je i indukovana
makroamilazemija, što pokazuje jedno istraživanje gde je grupa
ispitanika dobijala infuzije sa rastvorom hidroksietil skroba (HES),
koji je volemični koloid korišćen u lečenju hipovolemije.
Ispitivači su bili svi zdravi pojedinci koji su razvili
hiperemilazemiju nakon infuzije sa HES rastvorom. Dokazano je da je
hiperamilazemija posledica makroamilaze (kompleksa amilaze i HES).
Kako su se molekuli HES-a raspadali, hiperamilazemija ili
makroamilazamija su se same razrešavale.Ova studija je dokazala da
makroamilazemija može da ima i jatrogenu indukciju [13].
U literaturi su opisani i drugi slučajevi asimptomatske
hiperamilazemije, uključujući hroničnu nepatološku hiperamilazemiju
pankreasnog porekla, etničku hiperemilasemiju i porodičnu
hiperemilasemiju [27]
Teorija nastanka makro molekula amilaze se zasniva »disregulaciji«
imunske tolerancijee, koja se može pojaviti kod imunskih poremećaja
[28]. Smatra se da postoji unakrsna reaktivnost ili na gluten ili
druge antigene što dovodi do stvaranja autoantitela protiv
pankreasne serumske amilaze na crevnom nivou. Na ovaj način se
formiraju antitela, u većini slučajeva imunoglobulin A, retko
imunoglobulin G, koji reaguju sa amilazoam formirajući imune
komplekse [29].
Skoro svi pacijenti koji imaju hiperemilazemiju prolaze skupe, duge,
teške i često nepotrebno ponavljane dijagnostičke postupke. U jednoj
studiji koja je pratila pacijente 4 godine 60,7% pacijenata je imalo
dijagnozu hronični pankreatitis, 24,5% rekurentni pankreatitis a
13,7% je bilo bez posebne dijagnoze. Posle detaljne kliničke obrade
(nivo Ca19-9 u serumu, ultrazvuk abdomena, kompjuterizovana
tomografija i magnetna rezonanca, endoskopska retrogradna
holangiopankreatografija i endoskopska ultrasonografija) u 35,2%
ovih pacijenata je zaključeno da se radi o makroamilazemiji [30].
Da bi se izbegla neracionalna dijagnostika prilikom nalaza povišene
serumske amilaze kod pacijenata bez itraženih kliničkih tegoba i
simptoma, bez povišene amilaze u urinu i normalnog nivoa lipaze u
serumu, treba ispitati funkcija bubrega i izračunati bubrežni
klirens amilaze u odnosu na klirens kreatinina – ACCR, još u početku
dijagnostičkog programa i proceniti potrebu za dodatnom
dijagnostikom. U tom smislu je vrlopraktičan dijagnostički algoritam
makroamilazemije koji su još 1989 god. predlažili David LeVine i
David Parrish [7].
ZAKLJUČAK :
Kod našeg pacijenta na osnovu kliničke slike, obavljene dijagnostike
i obračunatog ACCR zaključujemo da se najverovatnije radi o
makroamilazemiji. Ovi jednostavni i jeftini laboratorijski testovi i
proračuni potvrdili su dijagnozu uprkos nedostatku potvrdnog
laboratorijskog testa. (Definitivna dijagnostika elektroforezom ili
testom precipitacije polietilen glikola nam nije bila dostupna a
pacijent nije bio motivisan za dodatnu dijagnostiku). Uz preporučenu
dijetu i terapiju pacijent je bio bez tegoba. Zbog strosne dobi
predložena je kolonoskopija koju je pacijent odbio. Zakazan je
kontrolni klinički pregled i ultrazvučni pregled abdomena za 6
meseci.
Dijagnozu makroamilazemije treba razmotriti u diferencijalnoj
dijagnozi pacijenata koji imaju trajno povišenu serumsku amilazu,
ali ne pokazuju bilo kakve karakteristike pankreatitisa ili upale
pljuvačnih žlezda. ACCR može biti brz i jeftin skrining test da se
spreče nepotrebna dijagnostika i terapija.
LITERATURA:
- Muniraj T, Dang S, Pitchumoni CS. Pancreatitis or
not?--elevated lipase and amylase in ICU patients. J Crit Care.
2015 Dec. 30(6):1370-5.]
- MacGregor IL, Zakim D. A cause of hyperamylasemia associated
with chronic liver disease. Gastroenterology. 1977 Mar.
72(3):519-23.]
- Malinoski DJ, Hadjizacharia P, Salim A, et al. Elevated
serum pancreatic enzyme levels after hemorrhagic shock predict
organ failure and death. J Trauma. 2009 Sep. 67(3):445-9].
- Li GZ, Wang F, Fang J, Zha HL, Zhao Q. Risk factors for
post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography
pancreatitis: evidence from 1786 cases. Med Sci Monit. 2018 Nov
26. 24:8544-52]
- Yilmaz UE, Yilmaz N, Titiz I, Basaranoglu M, Tarcin O. The
utility of amylase and lipase as reliable predictive markers for
functioning renal graft. Ann Transplant. 2012 Jul-Sep.
17(3):77-84.)
- Gokel Y, Gulalp B, Acikalin A. Parotitis due to
organophosphate intoxication. J Toxicol Clin Toxicol. 2002.
40(5):563-5
- LeVine D, Parrish D. Macroamylasemia: a simple stepwise
approach to diagnosis. J Gen JABFP 1989; 2: 279-82.
- Klonof DC. Macroamylasemia and other
immunoglobulin-complexed enzyme disorders. West J Med 1980; 133:
392-407.
- Mark LK, McCord RG. Pancreatic scanning in diagnosis of
macroamylasemia: case report. J Nucl Med 1977; 18: 130-132.
- Agarwal J, Deepika G. Macroamylasemia: a benign cause for
high serum amylase. Indian Pediatr 2015; 52: 533.
- Sakallıoğlu O. Macroamylasemia; a dilemma in morbidity.
Balkan Med J 2015; 32:330.
- Um JW, Kim KH, Kang MS et al. Macroamylasemia in a patient
with acute appendicitis: a case report. J Korean Med Sci 1999;
14: 679-681
- D. V. Šimac, M. Špelić, B. Devčić, S. Rački Diagnosising
macroamylasemia in unexplained hyperamylasemia Acta Med
Croatica, 71 (2017) 63-67
- Leclerc P, Forest JC. Variations in amylase isoenzymes and
lipase during acute pancreatitis, and in other disorders causing
hyperamylasemia. Clin Chem 1983; 29: 1020-1023)
- Berk JE. Macroamylasemia: a biochemical aberration in search
of a disease. West J Med 1980; 133: 433-435.
- Kazmierczak SC, Van Lente F, McHugh AM, Katzin WE.
Macroamylasemia with a markedly increased amylase clearance
ratio in a patient with renal cell carcinoma. Clin Chem 1988;
34: 435-438.)
- Fujimura Y, Nishishita C, Uchida J, Iida M. Macroamylasemia
associated with ulcerative colitis. J Mol Med (Berl) 1995; 73:
95-7
- Venkataraman D, Howarth L, Beattie RM, Afzal NA. A very high
amylase can be benign in paediatric Crohn’s disease. BMJ Case
Rep 2012; 2012.
- Sagristani M, Guariglia R, Pocali B, De Rienzo M,
Guastafierro S, Romano G, et al. Macroamylasemia in a patient
with multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2002; 43: 1705-7.
- Nakayama S, Yokote T, Kobayashi K, Hirata Y, Akioka T,
Miyoshi T, et al. Macroamylasemia in a patient with acute
myeloid leukemia. Leuk Res 2009; 33: e121-3.
- Goto H, Wakui H, Komatsuda A, Imai H, Miura AB, Fujita K.
Simultaneous macroamylasemia and macrolipasemia in a patient
with systemic lupus erythematosus in remission. Intern Med 2000;
39: 1115-8.
- Cutolo M, Sulli A, Barone A, Picciotto A, Mangraviti S,
Seriolo B, et al. Macroamylasemia: a possible cause of
unexplained hyperamylasemia in rheumatoid arthritis. Br J
Rheumatol 1995; 34: 290-2
- Rabsztyn A, Green PH, Berti I, Fasano A, Perman JA, Horvath
K. Macroamylasemia in patients with celiac disease. Am J
Gastroenterol 2001; 96: 1096-100.
- De Almeida-Menezes M, Ribeiro-Cabral VL, Lorena SS, Nucci A,
Andrade-Santana P, Queiroz Silva C. Rare association of celiac
disease with myasthenia gravis in a patient with other immune
disorders: a case report. Rev Esp Enferm Dig 2016; 108: 586-588.
- Barera G, Bazzigaluppi E, Viscardi M et al. Macroamylasemia
attributable to gluten-related amylase autoantibodies: a case
report. Pediatrics 2001; 107: 93.
- Depsames R, Fireman Z, Niv E, Kopelman Y. Macroamylasemia as
the First Manifestation of Celiac Disease Case Rep Gastroenterol
2008; 2: 196-198.
- Koda YK, Vidolin E. Familial hyperamylasemia. Rev Hosp Clin
Fac Med Sao Paulo 2002; 57(2): 77-82.).
- Türkçapar N, Ozyüncü N, Idilman R, Ensari A, Soylu K, Ozden
A. Macroamylasemia in a patient with selective IgA deficiency
and antiphospholipid antibodies. Turk J Gastroenterol.
2006;17:140–3.
- Barera G, Bazzigaluppi E, Viscardi M, Renzetti F, Bianchi C,
Chiumello G, et al. Macroamylasemia attributable to gluten
related amylase autoantibodies: A case report. Pediatrics.
2001;107:E93.
- Gallucci F1, Buono R, Ferrara L, Madrid E, Miraglia S, Uomo
G.Chronic asymptomatic hyperamylasemia unrelated to pancreatic
diseases. Adv Med Sci. 2010;55(2):143-5.
|
|
|
|
