ISSN 035-2899, 39(2014) br.3 p.112-117

Analiza preživljavanja bolesnika sa operabilnim skeletnim metastazama apendikularnog skeleta
Survival analysis of patients with operable skeletal metastases in appendicular skeleton

Dejan Maljković (1), Zoran Vučinić (2), Aleksandar Đorđević (2)
(1) Opšta bolnica Sremska Mitrovica, (2) IOH "Banjica" Beograd
 

UVOD

Skeletne metastaze su najčešći koštani tu-mori kod pacijenata starijih od 40 godina [1, 2]. Kada dijagnostikujemo izolovanu agresivnu leziju kosti, verovatnoća je 500 puta veća da je lezija metastaza nekog primarnog malignog tumora, nego da je lezija primarni maligni tumor kosti [3]. Ali, u 10% slučajeva primarni tumor se ne dijagnostikuje [2, 4]. Najčešće metastaze u skeletu se javljaju u kičmi, rebrima, proksimalnom femuru, lobanji, proksimalnom humerusu itd. [2]. U 70% slučajeva metastaze se javljaju u aksijalnom skeletu, odnosno kičmi, rebrima i karlici, a u oko 30% u apendikularnom skeletu. Na autopsijama se objavljuju i incidencije i do 70% postojanja skeletnih metastaza [5].
U Srbiji se godišnje javlja oko 32000 pacijenata sa raznim vrstama malignih tumora [2]. Polovina od ovih pacijenata u nekom periodu života razvija skeletne metastaze. U Srbiji maligni tumori, koji najčešće daju metastaze i komplikacije u skeletu, su tumori prostate, dojke, pluća, bubrega, štitne žlezde i melanom (tumor melanocita) [2].
Samo u Velikoj Britaniji, godišnje preko 9000 slučajeva raka dojke metastazira u skelet [6]. U Sjedinjenim Američkim Državama, godišnje umre preko 500000 ljudi sa razvijenim skeletnim metastazama, prema podacima Američke akademije ortopedskih hirurga.
Potrebno je znati da sve osteolitične ili osteoblastične lezije, u bolesnika starijih od 40 godina, treba tretirati kao metastaze dok se ne dokaže suprotno [1, 2, 3].
Prelom se razvija u 2 do 11% svih slučajeva skeletnih metastaza [1, 3, 6].
Klinička odluka o operativnom lečenju pacijenata sa skeletnim metastazama i izbor operativne tehnike, najviše zavise od očekivane dužine života. Da bi se smanjili rizici od reoperacije, treba da se identifikuju pacijenti sa dugim preživljavanjem. Pacijenti sa dobrom prognozom (solitarne metastaze bubrega i štitne žlezde) zahtevaju široku resekciju i rekonstrukciju kosti kao primarni maligni tumori [7, 8, 9, 10, 11]. Danas postoje različiti skoring sistemi koji pomažu u odluci hirurga o operativnom lečenju i koji su zasnovani na dužini preživljavanja, kao što su Bauerov skor, Katagiri skor, Tomita skoring sistem, Capanna skoring, Tokuhashi skoring sistem, Soitous skor, Van der Linden skor [12, 13, 14, 15, 16]. Obično se u skoring sistemima u analizi ovog prognostičkog faktora pacijenti dele u 2 ili 3 podgrupe, sa vrstama primarnog tumora umerenog (prostata, dojka, štitna žlezda) ili brzog rasta (pluća, melanom, kolorektalni karcinom, nepoznati primarni tumor itd) [12, 13, 14, 15, 16].

MATERIJAL I METODE

Ova studija je imala 32 pacijenta koji su imali hirurški tretman koštanih metastaza dugih cevastih kostiju u Zdravstvenom centru Sremska Mitrovica i IOH "Banjica" u Beogradu, u periodu od 2000. do 2009. godine. Primarni tumori svrstani su u dve grupe: karcinomi sa rapidno brzim rastom i karcinomi sa umereno brzim rastom. Ova podela je izvršena prema stepenu biološke agresivnosti i malignosti primarnog tumora, pa su u karcinome sa rapidno brzim rastom svrstani karcinom pluća, melanom, karcinom uterusa i karcinom nepo-znatog porekla, a u grupu sa umereno brzim rastom karcinomi bubrega, dojke, prostate i štitne žlezde [10, 11, 12, 13, 14]. Analizirano je postoperativno preživljavanje ove dve podgrupe. U ovom radu korišćene su sledeće statističke metode: osnovne deskriptivne i analitičke statističke metode (T-test, Kaplan-Meier i Cox regresioni model).

REZULTATI

Deskriptivne statističke metode
U grupi operisanih pacijenata, od ukupno 32 pacijenta, bilo je 18 žena i 14 muškaraca (56,4% žena i 43,6% muškaraca).
Godine života su bile od 43 do 78 godina, a srednje životno doba operisanih pacijenata je bilo 61,9 godina.
Grupa operisanih pacijenata imala je vreme praćenja od 2 do 65 meseci. Pacijenti su praćeni do smrti ili do kraja istraživanja. Vreme preživljavanja operisanih pacijenata je bilo od 2 meseca do 65 meseci (grafikon 1).
Ukupna stopa preživljavanja grupe operisanih bolesnika 6 meseci bila je 0,78, 12 meseci - 0,59, 16 meseci - 0,46, 24 meseca - 0,31, 36 meseci - 0,12, 48 meseci - 0,06 i 60 meseci - 0,03. Srednje preživljavanje grupe sa karcinomima rapidno brzog rasta bilo je 8 meseci, a grupe sa umereno brzim rastom tumora 28 meseci.
Primarni maligni tumori bili su:
- tumor pluća, 8 slučaja i to je 25% svih tumora,
- tumor bubrega, 7 ili 21,8%,
- tumor dojke, 7 ili 21,8 %,
- nepoznati primarni tumor, 3 ili 9,4%,
- melanom, 3 ili 9,4%,
- tumor prostate, 2 ili 6,2 %,
- tiroidea, 1 ili 3,1%,
- uterus, 1 ili 3,1 % (grafikon 2).
Skoro 10% skeletnih metastaza bilo je uzrokovano nepoznatim primarnim malignim tumorom, a najviše operisanih metastaza dali su karcinomi pluća, bubrega i dojke.
Pacijenti su bili operisani: metodom intralezionalne ekscizije, njih 16, amputacionom hirurgijom, njih 7, širokom resekcijom (ekstralezionalna ekscizija) 5, metodom profilaktičke intramedularne interloking fiksacije bez uklanjanja tumora, 2 slučaja, metodom endoprotetske hirurgije kuka, 2 slučaja (grafikon3).

Grafikon 1. Vreme praćenja operisanih pacijenata


Garfikon 2. Lokalizacije primarnog tumora
(1. pluća, 2. bubreg, 3. dojka, 4. nepoznati primarni tumor, 5. melanom, 6. prostata, 7. tiroidea, 8. uterus).


Grafikon 3. Vrste hirurške intervencije
(1. intralezionalna ekscizija, 2. amputacije,
3. ekstralezionalna ekscizija, 4. profilaktička intramedularna fiksacija, 5. endoproteze kuka).

 

Analitičke statističke metode
Grupa operisanih podeljena je u podgrupe sa različitim biološkim ponašanjem primarnog tumora, kao što je u većini svetskih skoring sistema za predviđanje očekivane dužine života ovih pacijenata, na umereno i brzorastuće tumore.
Stopa preživljavanja grupe operisanih bolesnika 6 meseci bila je 0,78, 12 meseci - 0,59, 16 meseci - 0,46, 24 meseca - 0,31, 36 meseci - 0,12, 48 meseci - 0,06 i 60 meseci - 0,03. Analizom podataka utvđeno je da postoji statistički značajna razlika između dužine preživljavanja pacijenata sa karcinomima umerenog rasta, u odnosu na dužinu preživljavanja pacijenata sa karcinomima rapidno brzog rasta. Srednje preživljavanje grupe sa karcinomima rapidno brzog rasta bilo je 8 meseci, a grupe sa umereno brzim rastom tumora 28 meseci. Urađena je statistička obrada podataka T-testom i dobijen je rezultat da je statistički značajna razlika u dužini preživljavanja između ovih grupa p=0,002, p<0,01.
Kaplan-Meierovom metodom izračunato je da je 0,35 (35%) procenjena proporcija rizika za smrt kod grupe sa umereno rastućim tumorima, u odnosu na grupu sa rapidno rastućim tumorima (grafikon 4).
Podaci su obrađeni i Cox regresionim modelom proporcionalnih rizika da bi se analizirala jačina uticaja primarnog tumora rapidnog rasta na preživljavanje, a Cox regresioni faktor proporcionalnih rizika je 4,01 (grafikon 5).

Grafikon 4. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja.
1. Spororastući tumori; 2. Brzorastući tumori; y osa – vreme preživljavanja u mesecima.


Grafikon 5. Cox regresioni model proporcionalnih rizika.
1. Spororastući tumori; 2. Brzorastući tumori; y osa – vreme preživljavanja u mesecima.

DISKUSIJA

Stopa preživljavanja grupe operisanih bolesnika 6 meseci bila je 0,78, 12 meseci - 0,59, 16 meseci - 0,46, 24 meseca - 0,31, 36 meseci - 0,12, 48 meseci - 0,06 i 60 meseci - 0,03. I u ovoj seriji je bilo relativno veliki broj tumora [16, 19] nepoznatog porekla, 9,4% [2, 4, 5, 6, 7, 11, 16, 17, 21]. Kod solitarne koštane metastaze nastale od karcinoma bubrega i štitne žlezde, operativna terapija je bila agresivna zbog očekivanog dugog preživljavanja [3, 8, 9, 11, 18, 20]. U našoj seriji imali smo najduže preživljavanje od 65 meseci kod solitarne metastaze karcinoma bubrega. Operativna terapija intralezionalne ekscizije ili kiretaže je bila najzastupljenija kod naših ispitanika, i to 50% svih operacija (slika 2). Hirurška rekonstrukcija je vršena koštanim cementom ili protezama kuka (slika 4). Očekivana dužina života je veoma važna u izboru rekonstrukcije postekscizionog defekta zbog čega je metod izbora rekonstrukcije bio metilmetakrilat ili koštani cement, koji daje trenutnu mobilnost ekstremiteta i oslonac na nogu. Najveći broj autora smatra da očekivana dužina života mora biti za duge cevaste kosti minimum 2 meseca, a za kičmu minimum 6 meseci [2, 3, 11, 18]. U ovom radu očekivana dužina života, kao preduslov hirurškoj terapiji, bila je 2 meseca. Analizom T-testom je potvrđeno statistički značajno duže preživljavanje podgrupe primarnih tumora sa umereno brzim rastom (karcinomi bubrega, dojke, prostate i štitne žlezde).
Primarni tumor je veoma snažan faktor za preživljavanje, sa značajnom statističkom razlikom u preživljavanju dve grupe ispitanika (T-testom je izračunat p od 0,002). Zatim, srednje preživljavanje ovih pacijenata sa primarnim tumorom rapidnog rasta je bio 8 meseci [7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17]. Ovo je zbog toga što ovoj grupi pripadaju tumori veoma agresivnog ponašanja i veoma kratkog preživljavanja bolesnika, prema tome snažan negativan prognostički faktor za preživljavanje je primarni tumor iz ove grupe, a to je najčešće karcinom pluća [10, 11, 12, 19]. Danas postoje različiti skoring sistemi, koji pomažu u odluci hirurga o operativnom lečenju, zasnovani na dužini preživljavanja, kao što su Bauerov skor, Katagiri skor, Tomita skoring sistem, Capanna skoring, Tokuhashi skoring sistem, Soitous skor, Van der Linden skor [12, 13, 14, 15, 16, 17]. Kod njih je tip primarnog tumora jedan od najvažnijih prognostičkih faktora. Ovi skoring sistemi pomažu u postavljanju indikacija za operativno lečenje u zavisnosti od očekivane dužine života pacijenata [10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. Pored ovog parametra, koriste se i drugi parametri koji se u skoring sistemima vrednuju u numerički zbir koji pomaže u postavljanju indikacija za operativno lečenje. Rezultati u ovoj studiji su slični studijama Bauera, 2005. g, Malawera, 2001. g, Toyoda, 2007. g, Fottnera, 2010, Nakashime, 2010 g, Wengnera, 2012. godine.
Prilikom odabira terapije ovih pacijenata, treba voditi računa da je preživljavanje ovih bolesnika sve duže, da primena bifosfonata rapidno smanjuje stepen osteolize i time smanjuje destrukciju kosti i čuva kvalitet kosti. Ovim bolesnicima je veoma važan kvalitet preostalog života [3, 4, 6, 7].

Slika1. Patoloski prelom femura – Ca. pluća.


Slika 2. Postoperativni snimak femura (kiretaža+cementiranje defekta+DCS).


Slika 3. Patoloski prelom femura – Ca. dojke.


Slika 4. Postoperativni snimak
(resekcija lezije + tumorska proteza).

Kod primarnog tumora rapidnog rasta primenjuje se manje agresivna hirurgija zbog manje očekivane dužine života, kao u slučajevima nemikroceleularnih karcinoma pluća [11, 18, 19], melanoma, karcinoma želuca ili tumora nepoznatog porekla [9, 10, 11, 18]. Kod podgrupe tumora umerenog rasta (slika 3), primenjuje se dugovečna rekonstrukcija postekcizionog defekta kosti, cementne standardne proteze, tumorske proteze (slika 4), ili rekonstrukcioni klinovi. Oni moraju da budu dugovečniji od preostalog života pacijenta [5, 11, 18, 19]. To je naročito teško kod solitarnih metastaza karcinoma bubrega, dojke i štitne žlezde zbog mogućnosti veoma dugog preživljavanja [6, 9, 10, 19]. Zbog toga je kod ove grupe pacijenata indikovana agresivna ortopedska hirurgija sa širokom resekcijom lezije po Ennekingu [6, 12, 16, 17, 20].

ZAKLJUČAK

Primarni tumor rapidnog rasta ili velike biološke agresivnosti je snažan nezavisan negativan prognostički faktor preživljavanja. Ovaj prognostički faktor je deo svih skoring sistema. U zavisnosti od prognostičkog faktora primarnog tumora, indikuje se i vrsta rekonstrukcije postekscizionog defekta kosti koštanim cementom, osteosintetskim implantatima, parcijalnim, totalnim ili tumorskim protezama kuka ili kolena. Na osnovu ovog rada, mogu se dati sledeće preporuke:
- kod skeletnih metastaza poreklom od brzorastućih tumora (karcinom pluća, melanom, karcinom želuca, karcinom jetre), treba upotrebljavati manje invazivnu hirurgiju (parcijalne, standardne cementne totalne proteze kuka, profilaktička intramed. fiksacija bez uklanjanja tumora, osteosinteza sa uklanjanjem tumora i upotrebom koštanog cementa (slika 1 i 2) [3, 9, 18, 19];
- kod skeletnih metastaza poreklom od spororastućih tumora (dojka, bubreg, štitna žlezda, prostata), treba upotrebljavati invazivnu hirurgiju (totalne proteze kuka ili kolena, totalne cementne proteze sa dugim femoralnim stemom, tumorske parcijalne ili totalne cementne proteze (slika 3 i 4), osteosinteze sa širokom ili marginalnom ekscizijom tumora i upotrebom koštanog cementa, interkalarni spejser [3, 5, 8, 9, 20]. Naravno, ako opšte stanje pacijenta to dozvoljava;
- dužina preživljavanja mehaničke konstrukcije implantata mora biti duža od preostalog života ovih bolesnika [5, 11, 18].

LITERATURA

1. Harrington KDE. Orthopaedic surgical management of skeletal comlpications of malignancy. Cancer. 1997; Oct. 15; 80 (8 suppl ): 1614-27.
2. Atanacković M. Sekundarni tumori kostiju. U: Patologija kostiju i zglobova. Naučna knjiga; 1990; 159-163.
3. Wedin R, Surgical treatment for pathological fracture. Acta Orthop Scan (Suppl) 2001; 72: 1-29.
4. Simon MA, Bartucci EJ. The search for the primary tumor in patients with skeletal metastases of unknown origin. Cancer 1986; 58: 1088-1095.
5. Wegener B, Schlemmer M, Stemmler J, et al. Analysis of Orthopaedic Surgery of Bone Metastases in Breast Cancer Patients, BMC Musculoskelet Disord. 2012; 13: 232.
6. British Assotiation of Surgical Oncology Guidelines. The management of metastaic bone disease in the United Kingdom. Eur J Surg Oncol 1999; Feb; 25 (1): 3-23.
7. Bauer HCF,Wedin R. Survival after surgery for spinal and extremity metastases. Acta Orthop Scand. 1995; 66: 143-6.
8. Malawer MM,Sugarbaker PH editors. Treatment of Metastaic Bone Disease. In: Muskuloskeltal Cancer Surgery: Treatment of sarcomas and Allied diseases.Boston: Kluwer Academic Publishers, 2001; 215-233.
9. Fottner A, Szalantzy M, Wirthmann L et al. Bone metastases from renal cell carcinoma: patient survival after surgical teratment. BMC Musculoskeletal Disord. 2010; 3; 11: 145.
10. Toyoda Y, Shinohara N, Harabayashi T, et al. Survival and prognostic clasification of patients with metastatic renal cell carcinoma of bone. Eur Urol. 2007; Jul; 52 (1): 163-8. Epub 2006. Nov 7.
11. Capanna R, Campanacci D, The treatment of metastases in the appendicular skeleton. J Bone Joint Surg [Br] 2001; 83-B: 471-81.
12. Katagiri H, Takahashi M, Wakai K. et al. Prognostic factors and a scoring system for patients with skeletal metastasis. J Bone Joint Surg Br, 2005; 87-b, (5): 698-703.
13. Teshima T, Chatani M, Inoue T, et al. Prognostic factors for patients with osseus metastasis: a multiinstitutional prospective study. Strahlenther Onkol 1990; 166: 387-91.
14. Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Toriyama S, Kawanao H, Ohsaka S. Skoring system for the preoperative evaluation of meatastaic spine tumor prognosis. Spine 1990; 15: 1110-13.
15. Enneking WE. Staging of musculoskeletal tumors. In: Enneking WE editor. Muskuloskeletal tumors surgery, Vol 1, New York, Churchill Livingston; 1983; 87-8.
16. Enneking WE, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of Muskuloskeletal Bones. Clinical Orthop 1999; 358: 128-139. Sarcoma. Clin Orthop. 1980; 153: 106-120.
17. Leithner A, Radl R, Gruber G, Hochegger M, at al. Predictive value of seven preoperative prognostic scoring systems for spinal metastases, Eur Spine J. 2008. Novemeber; 17 (11): 1488-1495.
18. Nakashima H, Katagiri H, Takahashi M, Sugiura H. Survival and ambulatory function after endoprosthetic replacement for metastatic bone tumor of the proximal femur. Nagoya J Med Sci. 2010. Feb; 72 (1-2): 13-21.
19. Decroisette C, Monnet I, Berard H et all. Epidemiology and treatment costs of bone metastases from lung cancer: a French prospective, observational, multicenter study (GFPC0601). J Thorac Oncol. 2011. Mar; 6 (3): 576-82.
20. Qingcheng Y, Bizeng Z, Zhichang Z, Yang D, Yao P, and Xinhui D. Shortterm outcomes of en bloc resection of solitary bone metastases in limbs. Med Sci Monit. 2012; 18 (11): CR648–CR655. Published online Nov 1, 2012.