Težak toksični hepatitis izazvan sokom crne rotkve
(Raphanus sativus) - prikaz slučaja

Zoran Joksimović (1), Dušan Bastać (2)
(1) Internistička ordinacija "Joksimović" Bor
(2) Internistička ordinacija "Dr Bastać" Zaječar

UVOD

Veliki broj od strane službene farmakopeje odobrenih lekova, alternativnih lekovitih sredstava i biljnih preparata može izazvati toksični hepatitis. U poslednje vreme se u literaturi pojavljuje termin - biljem izazvan toksični hepatitis (herbal-related toxic hepatitis) jer je sve više slučajeva toksičnog oštećenja jetre lekovitim biljem njihovim pripravcima i gotovim preparatima na bazi bilja [1]. Međutim, u svakodnevnoj praksi najčešće se smatra da ova sredstva ne mogu izazvati štetne efekte i retko ih prepoznajemo kao etiološke faktore mnogih nerazjašnjenih slučajeva oštećenja jetre. Iz tih razloga, ali i stoga što pacijenti ponekad uzimaju više preparata u isto vreme, postavljenje dijagnoze biljne hepatotoksičnosti može biti otežano. Prema vrsti lezije koju biljni preparati mogu izazvati razlikuju se parenhimska i holestazna forma hepatitisa. Pri tom agensi sa toksičnim dejstvom izazivaju prevashodno parenhimko oštećenje, a oni sa hipersenzitivnim delovanjem holestazni oblik hepatitisa. Moguće je da jedan isti agens deluje na oba načina [2]. Hepatotoksične supstance ili njihovi metaboliti oštećuju hepatocite direktno dovodeći do nekroze ili oštećujući ćelijski integritet tako da izazovu “samodestrukciju” odnosno programiranu smrt ćelije apoptozu [3]. Jetra ima veliki značaj u metabolizmu lekova uključujući tu i biljne preparate. Hepatociti su izloženi koncentracijama novostvorenih metabolita koji se formiraju u reakcijama oksidacije leka, uz učešće enzima citohrom P450. Hemijski reaktivni metaboliti mogu da formiraju nekovalentne veze sa ciljnim molekulima ili da izmene ciljni molekul kovalentnim interakcijama. Moguće su i obe reakcije istovremeno. Potencijalno citotoksične nekovalentne reakcije su lipidna peoksidacija, generisanje toksičnih radikala, pražnjenje nivoa glutationa, modifikacija sulfhidrilnih grupa. Lipidna perosidacija polinezasićenih masti može da bude započeta reaktivnim metabolitom ili reaktivnim radikalima kiseonika koji stvaraju takvi metaboliti. Lipidni perosiradikali lančanom reakcijom preko kaskade peroksida zahvataju sve veći deo lipida u membrani dovode do oštećenja ćelije i konačno njene smrti. Ukoliko se u dovoljnoj meri i na vreme uključe zaštitni mehanizmi kao što su glutation peroksidaza i vitamin E, lipidna peroksidacija ne mora biti dovoljna da dovede do nekroze ćelije. Ali do citotoksičnosti može dovesti generisanje toksičnih radikala ćelije. Toksični radikali nastaju redukcijom molekularnog kiseonika do superoksidnog anjona a potom enzimskom konverzijom do vodonik peroksida ili reaktivnih slobodnih radikala kao što su hidroperoksi i hidroksil radikali i tzv singlet kiseonik. Ovi reaktivni radikali kiseonika su citotoksični i direktno i preko lipidne peroksidacije. Reakcijama koje izazivaju depleciju-pražnjenje nivoa glutationa nastaje “oksidativni stres” koji je posledica poremećaja ravnoteže između peroksidanasa i antioksidanasa u ćelijama u korist prooksidantnog stanja. Oksidoredukcioni ciklus glutationa (GSH) koji se normalno nalazi u paru sa disulfidom glutationa (GSSG) predstavlja zaštitni mehanizam koji smanjuje oštećenje ćelija usled oksidativnog stresa. Slobodni radikali kiseonika pretvaraju GSH u GSSG (pri čemu se GSH regeneriše pod uticajem GSSG reduktaze čija aktivnost zavisi od NADPH). Ukoliko dođe do pada nivoa GSH za 20-30% odbrambeni sistem ćelije biva poremećen i može doći do smrti ćelije. Modifikacija sulfhidrilnih grupa može nastati delovanjem slobodnih radikala kiseonika koji reverzibilno menjaju sulfhidrilne grupe ili kovalentnom interakcijom. Slobodne sulfhidrilne grupe imaju presudan značaj za katalitičku aktivnost mnogih enzima a njihovom modifikacijom dolazi do inaktivacije enzima.Inaktivacija enzima dovodi do povećanja ćelijske koncentracije Ca što dovodi do smrti ćelije.
Kovalentne interakcije dovode do promena na proteinima pa nastaju imunogeni a promenama DNK nastaju mutageni koji su odgovorni za karcinogenezu i teratogenezu [2].
Za lečenje holecistolitijaze u narodu se primenjuju sredstva za izbacivanje kamenaca i sredstva za topljenje kamenaca. U cilju topljenja kamenaca u žučnoj kesici veoma omiljena sredstva su preparati na bazi soka crne rotkve samog ili u kombinaciji sa drugim biljem ili “lekovitim” sredstvima. Crna rotkva inače u najvećem broju pripručnika i uputstava iz oblasti fitoterapije, homeopatije i samolečenja važi za moćan hepatoprotektiv i poznato lekovito sredstvo u tretiranju poremećaja jetre i žučnih puteva. Postoje brojni internet sajtovi koji govore o lekovitom dejstvu crne rotkve na jetru i žučne puteve a postoje i brojni forumi na temu: ”Topi li crna rotkva kamence u žučnoj kesici?”
I u stručnoj medicinskoj literature sok crne rotkve ima dokazana antioksidantna svojstva iako mehanizam dejstva biološki aktivnih komponenti crne rotkve na lipidnu peroksidaciju nije potpuno jasan [5]. Utvrđeno je da ekstrakt crna rotkva snižava nivo lipidne peroksidacije i taj efekat je zavisan od koncentracije soka [6]. Pokazano je da antiinflamatorna i antiapoptozna svojstva crne rotkve imaju hepatoprotektivnu aktivnost. U ispitivanju na zečevima kojima je kadmijumom (Cd) izazvano oštećenje jetre, došlo je do značajnog sniženja totalnog nivoa bilirubina i enzima jetre kod zečeva koji su hranjeni prahom osušene crne rotkve [7]. Povoljan je uticaj korena crne rotkve i na strukturu i status redoks sistema sluznice debelog creva miševa.Pod uticajem dijete bogate mastima u miševa je došlo do inflamacije i oštećenja enterocita. Posle ishrane granulatom korena crne rotkve rezultati su bili slični kao i kod miševa u kontrolnoj grupi koji su bili na uravnoteženoj ishrani. Došlo je do popravljanja stanja sluznice kolona-povećanja broja peharastih ćelija i povlačenja inflamacije [8]. U preporukama za dijetu kojom se prevenira karcinom žučne kesice navodi se da korišćenje crne rotkve znatno smanjuje rizik za pojavu karcinoma ovog organa, [9] moguće i stoga što jedan izocianat-sulforafen izolovan iz crne rotkve „in vitro“ pokazuje aktivnost inhibicije mutagenosti [10].
Crna rotkva spada u red biljaka krstašica. Smatra se da je poreklo ove biljke u Aziji i postoje pretpostavke da je nastala od divlje rotkve. Danas u prirodi nema divlje rotkve. Poznato je da su drevni Egipćani pravili ulje od semenja crne rotkve. U medicini starih Grka i Rimljana bila su poznata lekovita svojstva rotkve protiv kašlja i u lečenju disajnih organa. U Francuskoj se rotkva spominje u vreme renesanse, kada se posebno cenilo njeno djelovanje na lučenje žuči [11] .
Ova korenasta biljka u obliku repe ima crnu površinu i beli mesnati koren. Ima izrazito ljut ukus. Kada se jede u sirovom stanju, često izaziva nadimanje u trbuhu. Crna rotkva se uglavnom i ne koristi kao nutricijens već kao dodatak jelima (uglavnom salatama) ili kao dijetalni-lekoviti sastojak ishrane. Bogata je vitaminom C, koji ima antioksidativna svojstva. U odnosu na minerale bogata je kalijumom. Zbog toga što sadrži mnogo biljnih vlakana i naravno vode, koji ubrzavaju tranzit stolice kroz creva, preporučuje se u ishrani pacijentima koji pate od zatvora. Smatra se da neki od sastojaka crne rotkve poboljšavaju pražnjenje žučne kesice i žučnih kanala i stoga se u narodnoj medicini preporučuje pacijentima koji pate od bolesti hepatobilijarnog sistema. Zbog antibakterijskih efekata upotrebljavaju je i bolesnici sa poremećajem crevne flore. Etarska ulja crne rotkve se izlučuju preko sluznice disajnog sistema pa se ova biljka koristi i za lečenje kašlja [12].
U prilogu u Tabeli 1 su prikazani sastojci crne rotkve.

PRIKAZ SLUČAJA

Tridesetogodišnja bolesnica Z.G. iz Podgorice poslednjih godinu dana zna da ima kamence u žučnoj kesici. Povremeno ima neodređene bolove pod desnim rebarnim lukom. Od prijatelja saznaje da je crna rotkva delotvorna u topljenju žučnih kamenaca i počine „terapiju sokom crne rotkve“. Svakodnevno je pila dva puta po 150 ml soka crne rotkve. Sok je cedila u sokovniku i za dnevnu dozu od 300 ml soka mlela je i cedila oko 900 gr sirove rotkve.

DISKUSIJA

Opisani su mnogi biljni preparati koji mogu dovesti do enormnog povećanaja enzima jetre kao što je, noni [13], kava-kava, žen-šen (ginseng), ehinacea, ginkgo biloba, kantarion. Pokazano je da mnogi biljni pripravci, uglavnom iz asortimana kineske tradicionalne medicine, japanske kampo medicine i indijske ajurveda medicine mogu izazvati oštećenje jetre [14,15]. Hepatototoksični efekat biljnih preparata nastaje usled dejstva različitih toksičnih supstanci ili prevelikih doza preparata ili kombinacija sa drugim (ne) toksičnim supstancama [16].
U suprotnosti sa uvreženim mišljenjem da su biljni pripravci a priori bezbedni i bezopasni prikazali smo slučaj teškog toksičnog hepatitisa uzrokovanog upotrebom raširenog biljnog pripravka koji važi kao izvrstan hepatoprotektiv. Kako u dostupnoj literaturi i izvorima podataka nismo našli opisane primere izražene hepatotoksičnosti crne rotkve smatramo da je interesantno prikazati ovaj slučaj.

ZAKLJUČAK

Prikazan je toksični hepatitis izazvan upotrebom soka od crne rotkve. Crna rotkva se u narodnoj medicini i fitoterapiji smatra jednim od najboljih hepatoprotektiva a upravo upotreba soka crne rotkve je dovela do teškog toksičnog hepatitisa. Ponovo se potvrđuje valjanost čuvene Paracelzusove izreke „nihil venenum est et omnia venenum; quod interest portio est„ („Ništa nije otrov i sve je otrov razlika je u dozi“).
Prekid “terapije“, dijeta i primena infuzionih aminokiselinskih preparata rezultovali su povoljnim ishodom. Posle dva meseca došlo je do potpunog normalizovanja funkcije jetre - restitutio ad integrum.
Iako izgleda anahrono, nameće se zaključak da je (još uvek) potrebno raditi na podizanju zdravstvene kulture stanovništva kako bi se izbegli ovakvi i slični incidenti.

LITERATURA I IZVORI PODATAKA

1. Haller A C et al., Making a diagnosis of herbal-related toxic hepatitis West J Med. 2002 January; 176(1): 39–44.
2. S.Stefanović Specijalna klinička fiziologija –Medicinska knjiga beograd-Zagreb 1980 str.437-9
3. Braunwald E et al Harrisonova načela interne medicine 15.izdanje knjiga 2 Bard Fin Beograd & Romanov Banja Luka 2004 ,1737- 42
4. Humprey P. Rang et al. Farmakologija 5 izdanje-Prvo srpsko izdanje Data Beograd 2005,724-8
5. Lugasi A et al. Antioxidant effect of squeezed juice from black radish (Raphanus sativus L. var niger) in alimentary hyperlipidaemia in rats Phytotherapy Research Volume 19, Issue 7 , Pages 587 – 591
6. Popovic M.et al., Effects of black radish (Raphanus sativus L.) juice on lipid peroxidation and production of radicals in liposomes www.prague2003.fsu.edu/content/pdf/248.pdf
7. Rifat-uz-Zaman, M. Ahmad Evaluation of Hepatoprotective Effects of Raphanas sativus L. Journal of Biological Sciences 4 (4): 463-469, 2004
8. Sipos P, Hagymasi K et al. Effects of black radish root (Raphanus sativus L. var niger) on the colon mucosa in rats fed a fat rich diet. : Phytother Res. 2002 Nov;16(7):677-9.
9. Pandey M, Shukla VK.Diet and gallbladder cancer: a case-control study. : Eur J Cancer Prev. 2002 Aug;11(4):365-8.
10. Shishu, Singla AK, Kaur IP.Inhibition of mutagenicity of food-derived heterocyclic amines by sulphoraphene--an isothiocyanate isolated from radish. Planta Med. 2003 Feb;69(2):184-6.
11. http://www.zzjzpgz.hr/nzl/14/rotkvica.htm .
12. http://www.dietobio.com/aliments/en/radish.html
13. Vanessa Stadlbauer V et al. Hepatotoxicity of NONI juice: Report of two cases R World J Gastroenterol 2005 August 14;11(30):4758-4760
14. Dasgupta A, Review of Abnormal Laboratory Test Results and Toxic Effects Due to Use of Herbal Medicines Am J Clin Pathol 120(1):127-137, 2003,
15. Joseph I.et al. Safety Issues with Herbal Medicine, From pharmacotherapy http://www.medscape.com/viewpublication/132
16. Richard J. Ko, Perspective on the Adverse Reactions from Traditional Chinese Medicines , J Chin Med Assoc 2004;67:109-116