Pojava amiodaronom indukovane tireotoksikoze (AIT) tip 2 više meseci
po prekidu uzimanja Amiodarona

Željka Aleksić, Aleksandar Aleksić
Zdravstveni centar Zaječar, Služba za nuklearnu medicinu, Zaječar

UVOD

Amiodaron (AMD) je jedan od najdelotvornijih antiaritmijskih lekova kojima danas raspolažemo, a farmakološki oblik leka je u vidu soli hlorovodonične kiseline - amiodaron hidrohlorid. Amiodaron je derivat benzofurana (2-n-butil-3,4'-dietilaminoetoksi-3', 5'-dijodobenzoil-benzofuran), koji sadrži dva atoma joda po molekulu, odnosno jod čini 37,2% težine molekula. To znači da u svakoj kapsuli od 200 mg amiodarona ima oko 75 mg organskog joda. Lek se akumulira u skoro svim tkivima, uključujući i štitastu žlezdu. Između 8% i 17% joda iz AMD oslobađa se u cirkulaciji kao neorganski jod, što čini 3 mg neorganskog joda na 100 mg AMD svakog dana. Poluvreme eliminacije AMD-a, procenjeno nakon prekida dugotrajne oralne terapije, kreće se između 8 i 107 dana, a isti parametar za njegov metabolit je čak nešto duži (1).
Već 1971. godine se posumnjalo da AMD može indukovati hipertireoidizam ili hipotireoidizam. 1973. godine Jonckheer i sar. izveštavaju o pacijentima sa AMD-indukovanom tireotoksikozom (AIT) (2).
Do sada objavljena incidenca AIT kreće se od 1-23% (3-12) prema većini izveštaja od 1-5% (13). AIT se češće javlja u zemljama sa niskim unosom joda putem hrane (7, 14, 15) i kod muškaraca (7, 16). Nije primećeno da postoji pravilnost u pogledu vremena javljanja AIT u odnosu na dužinu uzimanja AMD. Obično se javlja iznenada i nepredvidivo (17, 19), što umanjuje vrednost redovnih funkcionalnih tireoidnih testova tokom hronične primene AMD.

PRIKAZ SLUČAJA

Pacijent B. S. (299/8), star 46 godina, nakon 9 meseci od započete terapije Amiodaronom (AMD) zbog apsolutne aritmije, dolazi radi rutinskog pregleda štitaste žlezde (ŠŽ). Klinički pri pregledu pacijent eumetaboličan bez strume. U serumu nađen povišen nivo uTSH (25.2 m U/L) I snižen nivo FT3 (2.7 pmol/L). Zbog biohemijskog nalaza koji ukazuje na hipotireozu indukovanu amiodaronom (AIH), prekida se terapija ovim lekom bez uvođenja supstitucije tiroksinom. Nakon 1 meseca od prekida terpije AMD-om urađen je test fiksacije radijoda (RAIU), čija je vrednost za 24 časa bila normalna (28%).
AMD ponovo administriran nakon godinu dana zbog refrakterne aritmije. Pacijent se javlja na pregled ŠŽ nakon 3,5 godine od ponovo započete terapije, kada je konstantovan povišen nivo uTSH (23.5 m U/L). Ponovo ukinuta terapija sa AMD bez uvođenja suspstitucije. Po ukidanju, uTSH ima tendenciju pada (10.9 m U/L) na tromesečnoj kontroli, što ukazuje na spontani oporavak tiroidne funkcije. Dva meseca od ovog poslednjeg kontrolnog pregleda, odnosno 8 meseci po prekidu uzimanja AMD, pacijent biva hospitalizovan na Internom odeljenju naše bolnice zbog pogoršanja aritmije, kada je poslat serum za analizu tiroidnih hormona. Nalaz je bio sledeći: povišen nivo slobodnih hormona (FT4 = 40.2 pmol/L, FT3 = 19.1 pmol/L), maksimalno suprimiran u TSH (0.01 m U/L), normalan nivo TSH receptorskih antitea ( h TRAb = 0.1 U/L) i lako povišen titar antitireoglobulinskih antitela (TgAb = 300 U/L).
RAIU za 24 časa je bio jako snižen – 1,5%. Urojod test je pokazivao povećanu koncentraciju joda u urinu (preko 30 mcg/100 ml – 3A). Ehosonografijom viđena ŠŽ normalnih dimenzija, lako nehomogene ehostrukture, bez vidljivih nodusa. Klinički, sem pogoršanja aritmije i lakog pada telesne težine, nije bilo drugih znakova hipermetabolizma. Analizom dobijenih rezultata sprovedenih dijagnostičkih mera, konstatujemo da se radi o Amiodaronom indukovanoj tireotoksikozi (AIT) tip II. Pošto je utvrđeno da nema kontraindikacija, započeta je terapija Pronisonom, 40 mg početna doza, koja je na 5 dana smanjivana za po 5 mg. Nivo slobodnih hormona kontrolisanih 2 nedelje po započetoj terapiji Pronisonom se normalizuje (FT4 = 10.8 pmol/L, FT3 = 12,6 pmol/L), u TSH ostaje i dalje suprimiran (0.04 m U/L), što je pratilo i kliničko poboljšanje (regulisana aritmija, dodavanje u težini). Oko četiri nedelje po započetoj terapiji, nivo slobodnih hormona na donjoj granici normalnih vrednosti (FT4 = 8.7 m U/L,
FT3 = 6.2 m U/L). Nekoliko dana po ukidanju terapije Pronisonom pacijent ima subjektivno pogoršanje tegoba (učestale aritmije), te se ponovo daje Pronison, 15 mg dnevno i doza smanjuje za po 5 mg na 3 dana, ukupnog trajanja 9 dana. Međutim, kontrolni u TSH, 3 dana po ponovnom uvođenju Pronisona je lako povišen – 6.1 m U/L.

Tabela 1. Klinički tok i vrednosti in vivo i in vitro testova kod pacijenta B.S.

DISKUSIJA

Pretpostavljeni mehanizam nastanka hipotireoidizma je perzistentna blokada organifikacije joda izazvana viškom joda. S obzirom na to da je kod pacijenta B. S. nađen lako povišen titar TgAb, pojava hipotiroidizma u prvoj fazi lečenja AMD-om mogla bi se objasniti postojanjem diskretnih promena u autoregulaciji pri opterećenju jodom.
Postoje dva tipa AIT. AIT tip l se javlja kod pacijenata sa prethodnom tireoidnom bolešću, kao što su polinodozna ili difuzna struma. Subklinički autonomno tkivo ŠŽ povećava sintezu hormona u odgovoru na hronično opterećenje jodom iz AMD. Prethodan deficit joda stvara uslove za razvoj autonomnih tireoidnih nodusa, a sledstvena primena joda vodi ka autonomnom prekomernom stvaranju TH od strane ovih nodusa - fenomen poznat kao Jod-Basedow (jodom indukovana tireotoksikoza - IIT) (4, 8). Unger i sar. ovu hipotezu o nastanku AIT nazivaju metabolička hipoteza. Zajedničke karakteristike AIT i IIT su visok intartireoidni sadržaj joda, klinički i laboratorijski nalazi, predominacija u područjima sa deficitom joda, obično odsustvo tireoidnog autoimuniteta, preferencijalna sekrecija T4, visok odnos T4/T3. Kod pacijenata sa Graves-ovom bolešću autonomija ŠŽ kao posledica autoimune stimulacije objašnjava jodom indukovanu tireotoksikozu (20, 21). Odlike tipa 1 AIT su normalna ili povišena vrednost fiksacije radiojoda, normalna ili lako povišena vrednost serumskog IL-6 i karakterističan ultrazvučni nalaz sa nodoznim ili difuzno hipoehogenim obrascem (22).
AIT tip 2 se javlja kao posledica direktnog citotoksičnog efekta amiodarona kod pacijenata sa normalnom ŠŽ. AMD kod ovih pacijenata izaziva subakutni destruktivni tireoidit sa sledstvenim oslobađanjem već stvorenih hormona u cirkulaciju. Takođe, iz oštećenih tireoidnih ćelija se verovatno oslobađa i IL-6. U odsustvu netireoidnih bolesti, koje su često udružene sa povećanim serumskim nivoom ovog citokina, IL-6 može biti koristan marker tireoidnog destruktivnog procesa (23, 24). Fiksacija radiojoda je niska ili odsutna, serumski IL-6 je izrazito povišen, ultrazvučni nalaz ŠŽ je normalan (22, 25, 26).
Neki opisuju i AIT tip 3 koji se odlikuje normalnom ŠŽ i normalnim nivoom serumskog IL-6 (27). Kod pacijenata sa naizgled normalnom ŠŽ povećana sinteza i sekrecija TH mogla bi se pripisati izostanku akutnog Wolff-Chaikoff-ljevog efekta (28).
Klinička slika AIT može biti suptilna. S obzirom na to da AMD ima nespecifična svojstva andrenergičke blokade i da deli neka farmakološka svojstva antitireoidnih lekova (jod oslobođen iz leka, smanjena produkcija T4 i T3, smanjeno vezivanje T3 za nuklearne receptore), često je primećeno da tireotoksični pacijenti koji piju AMD nemaju potpuno razvijenu klasičnu kliničku sliku tireotoksikoze. Na neki način AMD koriguje deo simptoma bolesti koju indukuje (28-30). Često dominiraju simptomi kao što su gubitak u težini i zamor. Dijagnozu sugeriraju tahikardija, tremor, gubitak težine, nervoza ili razdražljivost, ponovna pojava angina (ako je bila prisutna pre AMD), ponovna pojava aritmije koja je u početku mogla da se kontroliše lekom, ili pogoršanje supraventrikularne aritmije (6, 8, 29, 31, 32, 33). Pogoršanje ventrikularne ili atrijalne aritmije kod pacijenata koji razviju AIT može biti pogrešno tumačeno kao nedelotvornost ili subdoziranost AMD ako se nema na umu mogućnost AIT (34).
Suprimirana vrednost ultrasenzitivnog TSH je praktično dovoljna za potvrdu AIT ukoliko postoje klinički znaci hipertireoidizma (8, 31). Međutim, nedetektabilan bazalni TSH kao i povišen nivo TT4 i FT4 su uobičajena posledica primene AMD kod pacijenata koji ostaju eutireoidni. Nivo FT3 je prediktivniji, kao i TT3 (20, 35, 36, 37). Povišen T3 kao i jako visok T4 takođe potvrđuju dijagnozu. Normalna koncentracija T3, međutim, ne isključuje hipertireoidizam, jer T3 može biti snižen usled niza činilaca uključujući i netireoidne bolesti. Kod pacijenata sa teškim netireoidnim bolestima koji su na hroničnoj terapiji sa AMD, tireoidni status se može utvrditi samo merenjem slobodnih TH, posebno FT3 u slučaju tireotoksikoze (38).
U nekim izveštajima slučajevi tipa 1 i tipa 3 AIT su uspešno lečeni kombinovanom upotrebom tionamida u uobičajenim dozama (metimazol ili propiltiouracil) i kalijumperhlorata (1g/dan), ili samo tionamidima, a tip 2 AIT uspešno je lečena kombinovanom primenom prednisona (40 mg/dan) i propiltiouracila (15, 27). Bartalena i sar. predlažu lečenje AIT tip 1 kombinacijom metimazola i kalijumperhlorata, a AIT tip 2 glukokortikoidima.
Kod pacijenta B. S. kao jedini znak hipertiroksinemije javlja se ponovna pojava aritmije prethodno dobro kontrolisana AMD-om. Biohemijski nalazi potvrđuju tireotoksikozu. Snižen RAIU i nizak nivo TRAb isključuju autonomnu i autoimunu tireotoksikozu. Dobro i brzo reagovanje na Th pronizonom potvrđuje destruktivan tiroidit kao uzrok tireotoksikoze. Visoka koncentracija joda u urinu, u odsustvu drugih mogućih razloga kontaminacije jodom, vodi zaključku da se radi o AIT tip 2.

ZAKLJUČAK

S obzirom na dugi poluživot AMD-a u organizmu neophodno je pratiti tiroidni status i pacijenata koji su prestali da uzimaju AMD, i to prema našem mišljenju najmanje godinu dana od prekida. Takođe, treba imati na umu da kod istog pacijenta može da se javi alterna tiroidna disfunkcija. Orjentacija na tip AIT je neophodna radi izbora adekvatne Th. Kod svakog pacijenta koji ima pogoršanje ili recidiv aritmije prethodno dobro regulisane AMD-om treba misliti na pojavu AIT.

LITERATURA

1. Pollak PT, Bouillon T, Shafer SL. Population pharmacokinetics of long-term oral amiodarone therapy.Clin Pharmacol Ther 2000; 67 (6); 642-52
2. Jonckheer MH, Blockx P, Broeckaert I et al. 'Low T3 syndrome' in patients chronically treated with an iodine - containing drug, amiodarone. Clin Endocrinol, 1978; 9: 27-35
3. Nademanee K, Piwonka R, Singh B. et al. Amiodarone and thyroid. Prog Cardiovas Disease 1989; 31(6): 427-437
4. Pritchard AD, Singh NB, Hurley JP. Effects of amiodarone on thyroid function in patients with ischaemic heart disease. British Hearth Journal, 1975; 37: 856-860
5. Albert S, Alves L, Rose E. Thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 175-183
6. Piffanelli A, Pelizzola D, Ricci L. et al. Amiodarone and thyroid status in refractory arrhythmias. Jpn Heart J 1988; 1(29): 45-55
7. Pasquali D, Tseng F, Sheela Rani CS et al. Inhibition of intermediary metabolism by amiodarone in dog thyroid slices. Am J Physiol 1990; 259: 529-533
8. Pitsiavas V, Smerdely P, Boyages SC. Amiodarone compared with iodine exhibits effect on TSH-stimulated cAMP production in vitro: a possible mechanism to explain amiodarone-induced hypothyroidism. Eur J Endocrinol 1998; 140(3): 241-249.
9. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L et al. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(8): 2930-3
10. Caron P. Effects of amiodarone on thyroid function. Presse Med 1995; 24(37): 1747-5
11. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S et al. Amiodarone: A common source of iodine-induced thyrotoxicosis. Hormone Res 1987; 26: 158-171
12. Ling , Dake MD, Okerlund MD. Gallium uptake in the thyroid gland in amiodarone induced hyperthyroidism. Clinical Nuclear Medicine 1988; 13: 258-9
13. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Pathology of the thyroid amiodarone associated thyrotoxicosis. Am J Surg Pathology 1987; 11: 197-204
14. Beddows AS, Page RS, Taylor HA et al. Cytotoxic effects of amiodarone and desethylamiodarone on human thyrocytes. Bichemical Pharmacology 1989; 38(24): 4393-4403
15. Borowski G, Garofano C, Leslie R et al. Effect of long-term amiodarone thyerapy on thyroid hormone levels and thyroid function. Am J Mmed 1985; 78: 443-450
16. Tisdale JE, Follin SL, Ordelova A et al. Risk factors for the development of specific noncardiovascular adverse effects associated with amiodarone. J Clin Pharmacol 1995; 35(4): 351-6
17. Martos JA, Conget JI, Abad C et al. Sustained fever as the presenting feature of hyperthyroidism caused by amiodarone. Medicina Clinica 1988; 90: 41-2
18. Ector H, Rubens A, De Geest H et al. Amiodarone and thyroid function tests. Acta Cardiol 1994; 49: 538-39
19. Fragu P, Schlumberger M. Thyroid function and amiodarone. Consequences on dysthyroidism testing. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1985; 34 (1): 5-10
20. Unger J, Lambert M, Jonckheer MH, et al. Amiodarone and thyroid: pharmacological, toxic and therapeutic effects. J Intern Med 1993; 233: 435-443
21. Sato K, Miyakawa M, Eto M et al. Clinical characteristics of amiodarone-induced thyrotixicosis and hypothyroidism in Japan. Endocr J 1999; 46(3): 443-51
22. Bastos Machado H, Pereira da Silva ME, Pinho B. Long-term amiodarone therapy and antithyroid antibodies. Am J Card 1992; 69: 971-972
23. Unger J, Surmont DW, Sarot J et al. 24 h-kinetics of iodide uptake in amiodarone induced hypothyroidism. Thyroidology 1989; 1 (2): 101-2
24. Van Reeth O, Decoster C, Unger J. Effect of amiodarone on serum T4 and T3 levels in hyperthyroid patients treated with methimazole. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32 (3): 223-7
25. Martin-Du Pan R, Konfino O, Zimmermann M. Treatment of amiodarone-induced hyperthyroidism: corticosteroids or potassium perchlorate? What value do interleukin-6 levels have? Rev Med Suisse Romande 1997; 117(10): 805-10
26. Paunković N, Paunković J, Pavlovic O. Procena autoimune stimulacije štitaste žlezde testom akumulacije 99mTc-pertehnetata. Radiologia Iugoslavica 1991; 25: 43-46
27. Harsha Rao R, Buckell HM, Rege VP et al. Thyrotropin hyperresponsiveness to TRH despite hyperthyroxinemia in amiodarone-treated subjects. Metabolism 1987; 36(11): 1086-1090
28. Burger A, Dinichert D, Nicod P. et al. Effect of aiodarone on serum triiodothyronine, reverse triiodothyronine, thyroxin and thyrotropin. J Clin Invest 1976; 58: 255-259
29. Figge H., Figge J. The effects of amiodarone on thyroid hormone function: a review of the physiology and clinical manifestations. J Clin Pharmacol 1990; 30: 588-595
30. Singh NB, Nademanee K. Amiodarone and thyroid function: clinical implication during antiarrhythmic therapy. Am Heart J 1983; 106: 857-869
31. Paradis P, Lambert C and Rouleau J. Amiodarone antagonizes the effect of T3 at the receptor level: An additional mechanism for its in vivo hypothyroid-like effects. Can J Physiol Pharmacol 1991; 69: 865-870
32. Newman CM, Price A, Davies DW et al. Amiodarone and the thyroid:practical guide to the management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart 1998; 79(2): 121-127
33. Leger AF, Massin JP, Laurent MF et al. Iodine-induced thyrotoxicosis:analysis of eighty-five consecutive cases. Eur J Clin Invest 1984; 14 (6): 449-55
34. Loh KC. Amiodarone induced thyroid disorders: a clinical review. Posgrad Med J 2000; 61(1): 64-5
35. Milligan CD, HEnry RC, Kinney W et al. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: Clinical preseentation and expanded indications for thyroidectomy. Surgery 1993; 114: 1114-9
36. Reichert JML, de Rooy AMH. Treatment of amiodarone induced hyperthyroidism with potassium perchlorate and methimazole during amiodarone teratment. Br Med J 1989; 298: 1547-8
37. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractory amiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N Z J Surg 2000; 70(3): 174-8
38. Balzano S, Sau F, Bartalena L et al. Diagnosis of amiodarone-iodine-induced thyrotoxicosis (AIIT) associated with severe nonthyroidal illness. J Endocrinol Invest 1987; 10 (6): 589-91