Glasilo Podružnice Srpskog lekarskog društva Zaječar

 Godina 2004     Volumen 29     Broj 3
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
  UDK: 616-056.3-08:615.37 ISSN 0350-2899, 29(2004) 3 p.190-192  
 
Pregledni članak

Klinički značaj TSH receptorskih autoantitela

Aleksandar Aleksić, Željka Aleksić
Zdravstveni centar Zaječar, Služba za nuklearnu medicinu, Zaječar

  
     
  Sažetak:
TSH receptorska autoantitela (TRAb) prvi put su otkrivena kao tireostimulantna aktivnost dugog dejstva (LATS) šezdesetih godina korišćenjem bioeseja na miševima. Dve klase TRAb su udružene sa autoimunim tiroidnim bolestima – tireostimulišuća antitela TSAb koja uzrokuju Graves-ovu bolest (GB) i antitela koja blokiraju tiroidnu stimulaciju TSBAb. Svaka od ovih klasa TRAb (TSAb i TSBAb) može biti detektovana sama ili u kombinaciji u Graves-ovoj bolesti i Hahimoto tiroiditu. Za merenje TSAb koriste se bioeseji. Nasuprot ovome, za detekciju obe klase TRAb, kao imunoglobulina koji inhibišu vezivanje TSH (TBII), koriste se radioreceptorski eseji. Indikacije za merenje TRAb su: potvrda autoimunog hipertiroidizma (diferencijalna dijagnoza u odnosu na druge uzroke hipertiroidizma), predviđanje odgovora pacijenta sa GB na terapiju, potvrda dijagnoze eutiroidne oftalmopatije i predviđanje nastanka neonatalne tireotoksikoze i neonatalnog hipotiroidizma.

Ključne reči: TSH receptorska autoantitela, Graves-ova bolest, autoimune tiroidne bolesti

Napomena: sažetak na engleskom jeziku
Note: summary in English		  
     
     
 

UVOD

Hipertiroidizam predstavlja klinički sindrom hipermetabolizma zbog viška tiroidnih hormona izlučenih iz tiroidnog tkiva (bez obzira na uzrok i anatomsku lokaciju). Tirotoksikoza označava kliničke efekte viška tiroidnih hormina bez obzira na njihovo poreklo. Hipertiroksinemija je oznaka za povišenu koncetraciju tiroksina u cirkulaciji bez obzira na njegovo poreklo (1). Uzroci hipertiroidizma i tirotoksikoze su:

• Graves-ova bolest (Basedow-ljeva bolest, Parry-jeva bolest), toksična difuzna struma,
• Toksična uninodozna struma (toksični adenom, Plummer-ova bolest)
• Multinodozna toksična struma
• Hipertiroidna faza tiroiditisa
• Hipertiroidizam u višku sekrecije hCG (horiokarcionom, hidatidna mola)
• Hipertiroidizam u akromegaliji
• Hipertiroidizma u malignitetu štitaste žlezde
• Hipertiroidizam zbog primene tiroidih hormona (iatrogenes i factitia)
• Ekscesivna sekrecija TSH
• Hipertiroidizam zbog viška joda (Jod-Basedow)
• Hipertiroidizam u struma ovarii
• Hipertiroidizam u poliostoznoj fibroznoj displaziji

 
     
     
 

GRAVES-OVA BOLEST

Graves-ova bolest (GB) definiše se kao hipertiroidizam sa difuznom strumom nastalom zbog imunoloških poremećaja.
Spada u stanja sa verovatno najvećim brojem naziva i eponima: egzoftalmnusna struma, toksična difuzna struma, Bazedovljeva bolest, Parijeva bolest, primarni hipertiroidizam, auto imunski hipertiroidizam...
Prvi opis hipertiroidizma koji odgovara današnjem entitetu difuzne toksične strume potiče od italijanskog hirurga Giuseppe Flajani (1741- 1808) (2). Mada je tireoidna hiperfunkcija uzrokovana patološkom stimulacijom opisana sa kliničkog aspekta detaljno pre više od dva veka (Parry 1786, Graves, 1833 Basedow 1840), do pre nekoliko decenija se smatralo da je ona izazvana fiziološkom hiperstimulacijom, hipofiznim TSH.
Pre četrdeset godina Adams i Purves su u krvi obolelih od GB dokazali postojanje tirostimulantne aktivnosti sa dugotrajnim delovanjem (LATS). Tim otkrućem napušten je model “sekundarne” hipofizne hipertireoze. Narednih godina pokazano je da ovu stimulantnu aktivnost predstavljaju antitela koja, delujući na isto mesto na tirocitu kao i TSH, izazivaju hipertireozu, tako da je GB bolest uvrštena u autoimune bolesti (2).
Dakle, prava etiologija GB, nakon prvih origanalnih opisa Parry-ia, Graves-a i von Basedow-a, je otkrivena pedesetih i šezdesetih godina otkrićem da je novi tiroidni stimulator imunoglobulin klase G. Od tada se stalno usavršavaju eseji za otkrivanje tiroidnih stimulišućih anttela (AT) i njihovih epitopa na TSH receptor (TSH-R) (3).
Ipak, bez obzira što su nam eseji za detekciju tiroidnih autoantitela dostupni više od 40 godina, njihovo mesto u kliničkom praćenju i odlučivanju u bolestima tiroidne žlezde (TŽ) ostaje još uvek kontraverzno. Nove, automatizovane tehnike detekcije korišćenjem rekombinantnih antigena (Ag) omogućavaju veću senzitivnost i specifičnost eseja, što posebno važi za TSH-R antitela (4).
Ocenjuje se da je incidenca Graves-ove bolesti oko 23/100 000 opšte populacije iako postoje ocene učestalosti i do 1 % stanovništva. U područjima sa normalnim snabdevanjem jodom Graves-ova bolest je najčešće vid hipertiroidizma sa incidencom od oko 15 na 100.000 stanovnika. Prevalenca utvrđe-nog hipertiroidizma je oko 8-10 puta veća u žena nego u muškaraca, tipično pogađajući odrasle žene uzrasta od 30-60 godina. Prema do sada objavljenim istraživanjima, relativno jednako pogađa sve zemlje i rase sveta (1).

  
     
     
 

PATOGENEZA GB

Početni korak u delovanju TSH na tirocite je njegovo vezivanje za TSH-R. Vezivanje pokreće aktivaciju za membranu vezane adenil ciklaze, stvaranje cAMP-a i aktivaciju protein kinaza i ostalih postreceptorskih procesa, dovodeći do poznatih dejstava TSH, tj. akumulacije joda, sinteze i oslobađanje jodotironina i sinteze DNA i rasta ćelija (5, 6). Studijom funkcionalnih mesta na humanom TSH-R Johnstone i sar. nalaze da su ostaci 381-384 hTSH-R značajni u fiziološkoj i patološkoj stimulaciji TŽ. Ovo otvara mogućnost specifičnijoj terapiji nekih pacijenata sa GB agensima usmerenim na ovaj epitop (7).
TSH-R antitela imitiraju najveći broj dejstava TSH i prirodni su reagensi za testiranje mehanizama dejstva TSH i definisanje strukturno - funkcijskih odnosa TSH-R. Pretpostavlja se da vezivanje ovih poliklonalnih autoantitela za epitope receptora dovodi do različitih efekata - hipertiroidizma, strume, hipotiroidizma, inhibicije tiroidnog rasta, oftalmopatije i drugih ekstratiroidnih manifestacija (8-10).
Incidenca TSH-R antitela u serumu pacijenata sa GB u momentu dijagnoze prema raznim izveštajima je 70-100% (11).
Graves-ova bolest, česta organ specifična autoimuna bolest, razlikuje se od svih ostalih autoimunih bolesti po tome što je prati hiperfunkcija ciljnog organa a ne oštećenje. Među glikoproteinskim hormonskim receptorima samo TSH-R podleže intramolekularnom cepanju disulfidnom vezom spojenih subjedinica sa posledičnim odvajanjem nekih ekstracelularnih, autoantitelo vezujućih alfa subjedinica. Funkcionalna AT se ne javljaju na glikoproteinske hormonske receptore koji ne podležu cepanju. Skoro je otkriveno da TSH receptorska antitela (TRAb) prvenstveno prepoznaje ove ''odvojene'' alfa subjedinice, koje indukuju ili pojačavaju imuni odgovor (12).
Epitopi za preko 95% stimulišućih TSH-R AT (TSAb) koja su odgovorna za GB nađeni su na N-terminalnom delu ekstracelularnog domena TSH-R, ostaci 8-165. Ako je stimulišuća aktivnost ovih AT isključivo vezana za ovaj region, ta AT nazivaju se homogenim, a ako je njihova stimulišuća aktivnost samo u velikoj meri vezana za ovaj region, ta AT se nazivaju heterogenim. Prisustvo heterogenih TSAb kod pacijenata je povezano sa brzim odgovorom na medikamentno tireosupresivno lečenje (MTL) i može biti prediktivna za dugoročnu remisiju. Epitopi za dva različita auto AT kod GB koja inhibiraju vezivanje TSH, TBII su takođe nađena na ovom regionu TSH-R. Ova AT ne povećavaju nivo cAMP-a, mada neka mogu aktivisati signalne puteve preko inozitol fosfata, Ca++ i arahidonata. Epitopi blokirajućih TSH-R AT (TSBAb) koja imaju sposobnost da inhibiraju vezivanje TSH i aktivnost kako TSH tako i TSAb i koja su povremeno udružena sa primarnim hipotiroidizmom kako idiopatskim miksedemom tako i kod nekih pacijenata sa Hashimoto-vom bolesčću (HB) i uzrok su tranzitornog neonatalnog hipotiroidizma (NH), utvrđeni su u velikom broju na C-terminalnom delu ekstracelularnog domena TSH-R, ostaci 270-395. Smatra se da su ona značajna u trudnoći, gde utiču na atenuaciju znakova i simptoma GB. Osim toga, pojava TBAb tokom trudnoće kod pacijentkinja sa GB mogla bi uzrokovati klinički ili supklinički hipotiroidizam sa efektima na fetalni razvoj i postnatalni nivo inteligencije. Različita TSH-R AT mogu postojati kod istog pacijenta u bilo kom trenutku, a klinička slika bi bila posledica sume njihovih aktivnosti (13-15).
Široko je prihvaćeno da su epitopi i/ili funkcionalne karakteristike TSH-R AT kod pacijenata sa GB heterogeni među pacijentima. Da bi utvrdili klinički značaj ove heterogenosti, Kim i sar. merili su kod pacijenata sa GB nivoe TSAb (bioesej), TSBAb (bioesej) i TRAb (p-TRAb) i na osnovu nivoa ovih AT podelili pacijente u sedam grupa. Samo je visok nivo TSBAb bio značajno udružen sa prisustvom oftalmopatije, što navodi autore na pretpostavku da pacijenti sa oftalmopatijom imaju različite TSH-R AT repertoare od onih bez oftalmopatije. Nisu našli druge značajne kliničke razlike među pacijentima ovih sedam grupa (16, 17).
Isti autori su pokušali da odgonetnu da li razlike u epitopima TSAb pacijenata sa nelečenom GB mogu uticati na prognozu bolesti kod pacijenata lečenih sa antitiroidnim lekovima. Nezavisno od drugih parametara, pacijenti sa heterogenim epitopima bili su bolji responderi na MTL nego pacijenti sa homogenim epitopima. Mada na početku bolesti kod obe grupe pacijenata nije bilo značajne razlike u većini kliničkih parametara, u grupi uspešno lečenih u odnosu na non-respondere postojala je značajna razlika u veličini strume, novoa TT3 i titra TRAb. Svaki od ova tri parametra ponaosob nije mogao predvideti ishod MTL, međutim, kada je svaki od ovih parametara razmatran zajedno sa heterogenočću epitopa, predviđanje pozitivnog terapijskog odgovora povećano je na skoro 80% (18).
Kod pacijenata sa Graves-ovom bolešću postoji mnoštvo subpopulacija TSH-R antitela, svako sa različitom biološkom aktivnošću (stimulacija TSH-R, inhibicija vezivanja TSH, stimulacija tiroidnog rasta) i različitim fizikohemijskim svojstvima. De Bruin i sar. su proučavali da li varijabilnost u odgovoru različitih tiroidnih tkiva in vitro ili in vivo na dodata TSH-R antitela nastaje zbog postojanja različitih kombinacija subpopulacija ovih antitela ili zbog alotipskih (od osobe do osobe) razlika tiroidnih TSH-R. Zaključuju da je modulacija TSH-receptora u vezi sa prisustvom ili odsustvom imunoglobulina koji inhibiše vezivanje TSH (TBII) i da alotipske razlike u TSH-R ne postoje (19).
Patogenetsku ulogu TSH-R antitela podržavaju sledeće opservacije: 1) detekcija AT kao što su TBII i TSAb kod skoro svih nelečenih pacijenata sa GB, 2) pojava GB kod novorođenčadi žena sa GB koje imaju TBII ili TSAb, 3) visok rizik relapsa hipertiroidizma nakon ukidanja antitiroidne medikamentne terapije kod pacijenata sa GB sa pozitivnim TbII ili TSAb, I 4) porast nivoa TBII ili TSAb u relapsu GB nakon terapije tireosupresivima (20-26).
TSH-R antitela, posebno TSAb prisutna su u serumu pacijenata sa GB čak i kada su oni eutiroidni, pre ispoljene bolesti, što ukazuje da kliničkom ispoljavanju bolesti prethodi period supkliničke faze kod većine pacijenata. Ovo potvrđuje i patogenetsku ulogu TSH-Receptorkih antitela u GB. Detekcija poremećaja imunoregulacije unutar tiroidee u supkliničkoj fazi bolesti osetljivim testovima uključujući TSAb eseje mogla bi doprineti predviđanju početka hipertiroidizma, posebno kod pacijenata koji imaju naslednu predispoziciju za GB (27).

  
     
     
 

TESTOVI ZA MERENJE TRAB

Najraniji eseji koristili su različite modifikacije McKenzie-vog bioeseja na miševima i merili LATS-om indukovano oslobađanje TH iz mišje TŽ predhodno obeležene radiojodom. Biološki in vitro eseji omogućavaju detektovanje TSAb nalaženjem postreceptorskih efekata, kao što su stvaranje koloidnih kapi, merenje akumulacije cAMP ili stimulaciju aktivnosti adenil ciklaze, a citohemijske tehnike omogućavaju merenje permeabilnosti membrane lizozoma za hromogene supstrate. Ovi in vitro biološki eseji koriste za prethodna merenja životinjsko ili humano tiroidno tkivo, kao što je sveže humano tiroidno tkivo, kultura humanih tiroidnih ćelija, humane tiroidne plazma membrane, kultura tiroidnih ćelija pacova linije FRTL-5, humani ili svinjski tiroidni isečci, a u novije vreme različite ćelijske linije koje eksprimiraju rekombinantni TSH-R (28-30).
In vitro metode koje se zajednički nazivaju radioreceptorski eseji (RRA) mere imunoglobuline koji inhibišu vezivanje TSH na TSH-R. (TBII). Ovim testovima nije moguće utvrditi tireostimulantnu aktivnost. Kao izvor TSH-R korišćene su humane tiroidne ćelije, njihovi fragmenti ili solubilizirane membrane, ćelijske membrane svinjskih TŽ, masne ćelije gvineja svinja, a u novije vreme humani rekombinantni TSH-R. Za kompeticiju u eseju korišćen je 125I-bTSH (goveđi TSH).
Monoklonoska antitela (MAT) su suštinsko i moćno oruđe u izvođenju studija koje se tiču Ag i AT na molekularnom nivou. MAT na glavne tiroidne autoantigene, tireoglobulin (Tg), tiroidnu peroksidazu (TPO) i TSH-R su dobijena i primenjena u nizu različitih istraživanja uključujući strukturu Ag i AT, ekspresiju Ag, epitopa AT, funkcionalnih regiona Ag, mutiranih Ag u kongenitalnim bolestima, kao i u kliničkim primenama i dijagnozi (DG) različitih tiroidnih oboljenja. Skoro je natrijum jodidni simporter (NIS) identifikovan kao potencijalni tireoidni autoantigen u autoiminim tiroidnim bolestima (AITB) (31).
Nedavno su razvijeni RRA specifični za detekciju TSBAb, koji mogu biti korisna alternativa bioesejima. Čak je u nekim izveštajima nađena i bolja senzitivnost ovih eseja (32, 33).
Minich i sar. razvijaju kompetitivni esej za detekciju TRAb sa monoklonskim AT na različite epitope TSH-R-a. Ovaj esej je nezavisan od TSH (34).
Morgenthaler i sar. su koristili obeleženi prečišćeni TRAb iz seruma pacijenata sa GB kao obeleživač umesto goveđeg TSH (BTSH) u kompetetivnom eseju. Ovo omogućava potpunu homogenost eseja sa visokom senzitivnošću za TRAb (35, 36).
U tabeli 1. prikazane su vrste eseja za TSH-R antitela kao i vreme kada su uvođene.

 

  
  Tabela 1. Eseji za TSH receptorska autoantitela
    Bioeseji    
Akronim Značenje Opis i tehnika Komentar God
LATS Long - acting
thyroid stimulator		 Oslobađanje 131J iz predhodno obeleženih tiroidea gvineja svinja
ili miševa		 Prvi esej za TRAb. Zamašan nesenzitivan 1956
1958
TSI Thyroid stimulating
immunoglobulins		      
  Stvaranje cAMP Humane tiroidne membrane Nesenzitivan 1976
    Humani tiroidni isečci Senzitivan. Zahteva sveže tkivo 1976
    Humane tiroidne ćelije Senzitivan. Pogodniji 1981
    FRTL-5 ćelijska linija pacova Senzitivan. Najpogodniji. 1982
  Organifikacija joda Tiroidne ćelije svinje Takođe meri akumulaciju
joda i rast		 1975
  Oslobađanje T3 Isčci svinjske tiroidee Senzitivan. Nije rutinski 1981
  Stvaranje koloidnih
kapljica		 Humane tiroidne ćelije Senzitivan. Nije rutinski 1973
  Citohemijski -
lizozomalna
permeabilnost		 Tiroidea gvineja svinje Senzitivan. Subjektivan.
Nije rutinski		 1974
  Sinteza kolagena Humani fibroblasti Vrlo senzitivan tehnički
težak		 1986
1983
TGI Thyroid growth
stimulating
immunoglobulins		 Stimulacija sinteze DNK u
isčcima tiroidea gvinea svinja
ili FRTL-5 ćelija pacova		 Antitela udružena sa
oftalmopatijon. Nije rutinski		 1985
1981
TBI Thyroid blocking
immunoglobulins		 Inhibicija TSH stimulisanog
stvaranja cAMP u tiroidnim
membranama/isečcima		 Meri mitogena AT. Nije
rutinski

 		 1984
    Receptorski eseji Antitela udružena sa
hipotiroidizmom bez strume		  
LATS-P LATS protektor LATS negativni serum inkubiran sa ljudskom tiroideom sprečava inaktivaciju (absorpciju) LATS Prvi receptorki esej za
TRAb. Zamašan		 1967
TBII TSH binding
inhibitory
immunoglobulins		 Inhibicija vezivanja 125I-TSH na intaktne ili solubilizirane tiroidne membrane

Druga generacija eseja koja koristi rekombinantni hTSHR 		Senzitivan, pogodan, komercijalan. Ne meri biološka dejstva AT 1974
1982

2000
TRPI TSH-R
precipitating
immunoglobulins		 Precipitacija 125I-TSH-R kompleksa Senzitivan detektuje AT na
većinu epitopa. Nije rutinski
1984
1986
 
     
  Konvencionalni RRA je negativan u 10-30% pacijenata sa GB. Od 2000. godine na raspolaganju nam je druga generacija h-TRAb eseja. Sa preporučenom cut-off vrednošću h-TRAb eseja od 2 IU/L specifičnost je 100%. Prema Schott-u i sar. preporučena cut-off vrednost je vrlo stroga i predlažu da se pacijenti sa nalazima u ''sivoj zoni'' (1-1.5 IU/L) prate u smislu mogućeg razvoja AITB. Mnogi izveštaji potvrđuju bolju senzitivnost, uz očuvanu specifičnost, druge generacije TRAb eseja u odnosu na prvu generaciju testova i predlažu njegovu upotrebu u kliničkoj praksi kako bi se minimizirala incidenca TRAbnegativneGB (37-48).
Paunković i sar. testiraju dijagnostičku senzitivnost dva radioreceptorska eseja (RRA) – TRAK esej i TRAK Dyno human – za detekciju TSH-R antitela. RRA je test zasnovan na kompetitivnom vezivanju TSH-R antitela i TSH obeleženog sa 125I za membrane pripravaka tirocita (TBII testovi). Većina RRA koriste pripravke membrana solubiliziranih svinjskih tireocita i standardizovane pripravke sa tireostimulišućom aktivnočću kao neradioaktivne standarde. Senzitivnost ovih testova je oko 80%. Noviji test (TRAK Dyno human, BRAHMS) koristi humani rekombinantni TSH-Receptor (transficiran na leukemijske ćelije linije K562), humane standarde i proceduru odvajanja čvrstom fazom (epruvete obložene monoklonskim antitelima BA8 koja visokim afinitetom vezuju TSH-Receptore), za šta se smatra da poboljšava karakteristike testa. Inhibicija vezivanja TSH obeleženog 125I (TBI), što je osnova ovog testa, znatno je viša u ovom testu nego u konvencionalnom (svinjskom). Rezultat ovog poboljšanog TBI je bolja klinička dijagnostička senzitivnost: oko 98% u odnosu na 85% u konvencionalnom eseju. Specifičnost novog testa je takođe znatno poboljšana, to jest, u izveštaju ovih autora TRAK Dyno human je bio ''tačno negativan'' kod svih pacijenata sa neimunim hipertireoidizmom i dugotrajnom stabilnom remisijom GB. Ipak se ograđuju činjenicom da testiranje specifičnosti zahteva dalje studije: na zdravim osobama, kod više pacijenata sa neimunogenom hipertireoidizmom, kod drugih autoimunih tiroidnih bolesti, kod netiroidnih bolesti itd (49-55).
Smatra se da je glavni razlog za nižu senzitivnost starijih testova nespecifični model (prema vrsti) testiranja TRAb-a: svinjski tirociti kao izvor TSH-R, obeleženi goveđi TSH, standardi sa tireostimulišućom aktivnočću nepoznatog porekla, a s druge strane humana TSH-R antitela kao predmet testiranja. Takođe je moguće da u nekim tehničkim postupcima odvajanje sa polietilen glikolom (PEG) doprinosi nezadovoljavajućoj senzitivnosti. Osim toga, u nekim izveštajima sa visokim procentom TRAb negativnih nalaza možda nije postavljena tačna dijagnoza GB. Neki autori smatraju da pacijenti sa TRAb negativnom ''difuznom toksičnom strumom'' imaju diseminovanu tiroidnu autonomiju (56-59).
Villalta i sar. nalaze visoku analitičku i DG tačnost h-TRAb eseja, kako sa radioaktivnim tako i sa hemiluminiscentnim obeleživačem i preporučuju ih kao dijagnostičke markere prve linije za GB (60).
Kamijo je upoređivao senzitivnost i specifičnost druge generacije hTRAb eseja sa rekombinantnim hTSH-R i obloženim epruvetama (coated tube-cT)) u odnosu na TRAb ELISA esej sa pTSH-R i obloženim pločama (coated plate–CP) i došao do zaključka da nema značajne razlike i da je prednost ovih eseja u korišćenju cT i CP tehnologije (61).
U retrospektivnoj studiji testirani su uzorci seruma 140 pacijenata sa GB sa drugom generacijom radioreceptorski esej (RRA) za TRAb i na TSAb i TBAb. Nađena je dijagnostička senzitivnost skoro 100% za novi esej (62).
Pedersen i sar., testirajući dva RRA, esej sa rekombinantnim humanim TSH-R (h-TRAb) sa esejem koji koristi prečišćene svinjske TSH-R (p-TRAb), u diferencijalnoj dijagnozi (DDG) hipertiroidizma kod GB i multinodozne toksične strume, nalaze veću senzitivnost i specifičnost h-TRAb. Ovo objašnjavaju boljom tehničkom izvodljivošću h-TRAb eseja sa pouzdanijim rezultatima u niskom opsegu merenja. Takođe sugerišu da jedna podgrupa pacijenata stvara TRAb koji ima veći afinitet za humane TSH-R nego za svinjske TSH-R (63).
S obzirom na veću pouzdanost u niskom opsegu merenja, h-TRAb esej sada omogućava da se tačnije prate niski titri TRAb-a tokom lečenja, što će omogućiti bolje praćenje značaja TRAb-a kako u dijagnozi tako i u prognozi GB u odnosu na remisiju i recidiv (64).
TSBAb u serumima pacijenata sa GB nemaju snažan antagonistički efekat na TSAb in vivo, ali bi mogli biti glavni činilac odgovoran za lažno niže vrednosti izmerenog TSAb nekim esejima (65,66).		  
     
     
 

KLINIČKI ZNAČAJ TRAB U DIJAGNOSTICI
I DIFERENCIJALNOJ DIJAGNOSTICI

Kod pacijenata sa GB TRAb i radiojodna fiksacija (RAIU) su tipično znatno povišeni. Nasuprot tome, snižen TRAb i nizak RAIU nalaze se kod skoro svih pacijenata sa tranzitornim destruktivnim tiroiditima, kao što su subakutni tiroidit (SAT) i painless tiroidit (PT) (67,68).
Utvrđivanjem značaja kombinovanih testova tiroidnih autoantitela u DDG između GB i hipertiroidizma kod HB, nađeno je da je nivo TRAb značajno viši kod GB nego kod HB dok je nivo TPOAb i TGAb kod HB bio znatno viši nego kod GB. Nađena je pozitivna korelacija između nivoa TRAb i FT3, i nivoa FT3 i difuznog i simetričnog uvećanja TŽ (69).
Klinička dijagnoza diseminovane tiroidne autonomije (DTA) može se postaviti samo isključivanjem GB. U obe bolesti scintigrafski nalaz je isti, a klinički se mogu razlikovati prisustvom ili odsustvom endokrine oftalmopatije (EO) ili TRAb. Pojavom nove generacije RRA (DYNO test TRAb human) oko 1/5 pacijenata prethodno klasifikovanih u DTA bivaju TRAb pozitivni (70).
TRAb i TSAb su korisni u dijagnozi i praćenju eutiroidne Graves-ove bolesti (EGB) i trebalo bi ih pratiti kod pacijenata sa egzoftalmusom nepoznatog porekla (71).
Opisani su slučajevi razvoja ili recidiva GB nakon painless tiroiditisa (PT). Senzitivnim hTRAb esejom otkriven povišen nivo ovih AT na početku PT kod pacijenata sa istorijom GB. Destrukcija tiroidee u PT može izazvati recidiv GB kod pacijenata sa istorijom GB (72).
Slično, autoimuna hipertireoza može se desiti nekoliko meseci nakon radiojodne terapije funkcionalne tiroidne autonomije. Za ovo može biti odgovorna pre egzistirajuća supklinička GB, koja bi se mogla otkriti vrlo osetljivim TRAb esejima (73).
Visoka incidenca TRAb-a u polinodoznoj toksičnoj strumi u jednoj studiji mogla bi delom odražavati preklapanje između GB i polinodozne toksučne strume (PTS) kod nekih pacijenata (63).
H-TRAb esej trebalo bi koristiti kod svih pacijenata sa netipičnom PTS kako bi se GB odvojila od neautoimunog hipertiroidizma, a u cilju izbora odgovarajuće terapije za ove pacijente (74, 75)
Opisan je slučaj sa tranzitornom tireotoksikozom, lako povišenim TcU i RAIU, simptomima sličnim subakutnom tiroiditu i histološkim promenama sa ekstenzivnom ćelijskom destrukcijom i granulomatoznim inflamatornim promenama, a kod kojeg su TRAb i TSAb, bili pozitivni. Nivo ovih AT se normalizovao nakon više meseci po završetku Th glikokortikoidima (GK). Autori smatraju da je porast TcU i RAIU bio zbog prisustva TRAb i TSAb, a tok bolesti kod ovog pacijenta liči na neonatalnu GB (76).
Postoje mnogi radovi koji testiraju osetljivost različitih in vivo i in vitro eseja kao indeksa tiroidne stimulacije u Graves-ovoj bolesti. U jednoj studiji upoređivni su rezultati ranog (20 minuta) testa akumulacije radiojoda u tiroidei (Early Thyroid Radioiodine Uptake – ERU) sa nivoom TSAb kod pacijenata sa Graves-ovom bolešću u momentu dijagnoze. Došlo se do zaključka da je ERU povezaniji sa prekomernom tiroidnom stimulacijom od TSAb kod nelečenih pacijenata, ali da postoji značajna korelacija između vrednosti ERU i TSAb. Evaluacija veze između cirkulišućeg nivoa TSAb i stepena tiroidne hiperfunkcije ima kako praktični tako i patofiziološki značaj. Rana tiroidna akumulacija je mera mehanizma zahvatanja joda koji odražava tiroidnu aktivnost, opšte je shvatanje da na ovu funkciju ne utiče primena karbimazola. Stoga ERU odražava stepen tiroidne stimulacije in vivo čak i tokom lečenja tireosupresivima. S obzirom na to da su promene ERU i TSAb kod oko polovine istraživanih pacijenata bile paralelne, autori zaključuju da cirkulišući TSAb može biti indeks stepena tiroidne hiperstimulacije. Vrednosti ovih in vivo i in vitro testova koje nisu korelirale mogle bi ukazati na heterogenost afiniteta TSAb za TSH-R ili na to da je kod nekih pacijenata glavno mesto sinteze TSAb u tiroidei, a kod drugih na nekom drugom mestu van tiroidee (77) .
Paunković i sar. uvode ''kratki'' (5 minuta) test fiksacije 99mTc-pertehnetata u tiroidei (TcU) za procenu autimune stimulacije u imunogenom hipertiroidizmu – ''in vivo'' testiranje autoimune stimulacije. Nalaze uvek povišene vrednosti u nelečenoj Graves-ovoj bolesti, za razliku od bolesnika kod kojih se na osnovu kliničkih kriterijuma i negativnog nalaza TRAb smatra da imaju neimunogeni hipertiroidizam. Kod obolelih od Graves-ove bolesti u remisiji, nalaz TcU ostaje povišen uglavnom kod onih kod kojih se i pored trenutnog eutiroidnog stanja ne normalizuje vrednost TRAb. Zaključuju da se testom meri autoimuna stimulacija a ne funkcija, jer postoji paralelizam nalaza TcU i TRAb, a ne TcU i koncentracije T3 (78, 79).
Hipotiroidna Graves-ova bolest. Mada je opštepoznato da u toku Graves-ove bolesti može kod nekih pacijenata doći do razvoja hipotiroidizma, tačan mehanizam njegovog razvoja nije poznat. Objavljene incidence se kreću od 16-20% kod pacijenata prethodno lečenih antitiroidnim lekovima nakon 10 i više godina praćenja. Tamai i sar. su kod svoja tri pacijenta testirali nivo TgAb i TPOAb, TBII, TSAb i TSBAb. Oni zaključuju da hipotiroidizam može biti rezultat tiroidne destrukcije autoimunim mehanizmom kod pacijenta kod kog su TgAb i TPOAb prisutni u visokom titru tokom bolesti, bez obzira što je i dalje prisutna TSAb aktivnost. Kod drugog pacijenta hipotiroidizam objašnjavaju nemogućnošći tiroidee da odgovori na TSH zbog prisustva blokirajućih antitela koja kompetiraju za TSH-Receptore. Kod trećeg pacijenta kod koga funkcija žlezde varira uz visok nivo TBII i TSAb ove varijacije u funkciji žlezde objašnjavaju fokalnim poljima tranzitornog tiroidita (22).
U kasnijem radu Kasagi i sar. testirajući TSAb TBII i TSBAb kod pacijenata sa hipotiroidnom Graves-ovm bolešću zaključuju da blokirajući tip TRAb-a (TSBAb) nije bio uzrok hipotiroidizma, već je on verovatno bio posledica bio destruktivnih promena tiroidee (visok titar TgAb, TPOAb, ultrazvučno difuzna hipoehogenost tiroidee, odsutan ili oštećen odgovor T3 na TRH ili TSH stimulaciju i histološki nalazi slični onima kod Hashimoto tiroidita). Nestabilnu tiroidnu funkciju pripisuju suptilnim promenama u ravnoteži između posledica destruktivnih promena tiroidee i stimulišućih efekata TRAb-a. Takođe ukazuju na moguću vezu između prisustva TRAb-a i Graves-ove oftalmopatije (80).
U drugom radu, međutim, Kasagi i sar. zaključuju da bi se kod pacijenata kod kojih postoji fluktuirajuća tiroidna funkcija ona takođe mogla objasniti promenama u ravnoteži između aktivnosti dva tipa TSH-Receptorskih antitela – blokirajućih i stimulišućih (81).

  
     
     
 

KLINIČKI ZNAČAJ TRAB U PRĆENJU I PROGNOZI GB TOKOM I NAKON MEDIKAMENTNOG TIREOSUPRESIVNOG LEČENJA, RADIOJODNE TERAPIJE (RIT) I TIROIDEKTOMIJE

Ukupna stopa recidiva kod GB lečene tireosupresivnim lekovima (TL) po prekidu lečenja je oko
30-50%. Kombinacija TL i LT4 nije poboljšala ishod. Pozitivan TRAb na kraju MTL je značajno udružen sa mnogo većim rizikom za recidiv (82-86).
Nivo TRAb je koristan parametar u prognozi i praćenju delotvornosti medikamentnog tireosupresivnog lečenja (MTL) u GB. Visoki početni nivoi antitela su loš prognostički faktor. Određivanje TRAb ima izvesnu prognostičku vrednost ne samo pre početka lečenja već i 12 meseci po započetom lečenja. Odsustvo normalizacije nivoa AT tokom Th povezano je sa perzistirajućom hiperaktivnošću. Takođe nađena je korelacija između koncentracije TRAb i veličine TŽ (87).
Pokazalo se takođe da je nivo TRAb-a značajan kao prediktor skorog recidiva. Ipak, i pored visoke senzitivnosti testa, kombinovana analiza ostalih kliničkih i bioloških parametara neophodna je kako bi se poboljšala predikcija ishoda lečenja (62, 38, 88, 89).
Pacijenti sa koegzistentnim blokirajućim AT u početku dobro odgovaraju na MTL sa ranijom normalizacijom T4, ali sporije ulaze u remisiju, koja se ranije dešava kod pacijenata sa TSAb (90).
Pacijenti sa GB nakon radiojodne terapije (RIT) koji ne recidiviraju, pokazuju statistički značajno niži titar h-TRAb u odnosu na one koji imaju recidiv, ali pozitivna prediktivna vrednost h-TRAb ostaje oko 70% (kada se kao cut-off uzme 2 IU/L), kao i za prvu generaciju p-TRAb (41).
Takaitchi i sar. u studiji na 117 pacijenata nalaze da prisustvo TgAb i TPOAb može uticati na prognozu Graves-ove bolesti lečenih metimazolom. Pacijenti kod kojih je titar ovih antitela pre i tokom lečenja bio negativan imali su veću verovatnoću pojave relapsa hipertireoze, a oni sa pozitivnim titrima oba antitela imali su najmanju verovatnoću pojave relapsa hiperiroidizma. Tako zaključuju da je prognoza za dugoročnu remisiju bolja kod pacijenata koji imaju povišene nivoe ovih antitela u serumu (91).
Merenjem TSBAb radioreceptorskim esejem korišćenjem nesolubiliziranog TSH-R, Tada i sar. ih nalaze u oko 30% seruma pacijenata sa nelečenom GB. Blokirajuća antitela su bila u pozitivnoj korelaciji sa ukupnim TRAb. Primetili su da je kod pacijenata sa TSBAb trebalo manje vremena za normalizaciju FT4 na MTLl, što je sugerisalo na njihovu ulogu u patiofiziologiji GB (32).
Upoređivanjem autoantitela na humani natrijum jodidni simporter (h-NISAb) TPOAb i TRAb u serumima pacijenata sa GB i HB došlo se do zaključka da dodatna detekcija hNISAb ne povećava DDG mogućnosti. Takođe, Seissler i sar. tvrde da hNIS nije glavni Ag u AITB, jer su pozitivna hNISAb nađena kod veoma malog broja pacijenta sa GB i HB (oko 5%) (92).
Imunoglobulini na TSH-R u Graves-ovoj bolesti imaju različitu delotvornost kao tiroidni stimulatori. Neke studije pronalaze lošu korelaciju između in vitro merenja ovih imunoglobulina i kliničkog stanja pacijenta. Takođe, i biološka delotvornost ovih imunoglobulina varira između pacijenata. Gossage i sar. ne nalaze korelaciju između tiroidnog aptejka pertehnetata i nivoa TBIA (TSH binding inhibitory activity) u momentu dijagnoze bolesti, međutim u oko polovine pacijenata u kojih je TBIA detektabilan postoji dobra korelacija ovih parametara tokom lečenja tireosupresivima. Ipak, zaključuju da ni jedno od ovih merenja in vivo i in vitro, samo ili u kombinaciji, ne može predvideti trajanje remisije, ali može predvideti recidiv. Ovi autori svojim istraživanjem na 33 pacijenta potvrđuju da konstantno povišen uptake pertehnetata na kraju perioda lečenja ukazuje na veliku verovatnoću recidiva bolesti (93).
Testirajući prediktivnu vrednost različitih biohemijskih i imunoloških testova za rani hipotiroidizam nakon radiojodne terapije Graves-ove bolesti, Wilson i sar. zaključuju da rane promene u serumskim nivoima tiroidnih hormona, TSH, TgAb i TPOAb nemaju prediktivnu vrednost. Nasuprot tome, oštar porast nivoa TRAb, nakon dva meseca od radiojodne terapije, ukazivao je na veliku verovatnoću pojave hipotiroidizma. Smatraju da ovaj porast TRAb odražava veći stepen oštećenja tiroidee, što podržava i činjenica da su i nivoi Tg kod pacijenata koji su postali hipotiroidni niži u narednih 12 meseci. Kod nekih pacijenata nivo TRAb ostaje povišen bez obzira na kliničko stanje i do dve godine ili više nakon radiojodne terapije. Autori smatraju da su moguća objašnjenja za ovo sledeća. Prvo, po radiojodnoj terapiji radirezistentne T helper ćelije mogu preostati i stimulisati stvaranje TRAb. Drugo, supresorski T Ly unutar tiroidee mogli bi biti osetljiviji na zračenje, što bi bio razlog porasta u nivou TRAb. Treće, oslobođeni antigeni nakon terpije mogu stimulisati ekstratiroidno limfno tkivo na stvaranje TRAb (94). Chiovato i sar., kao i nekoliko drugih autora, opisuju relativno redak slučaj pacijenta sa toksičnom nodoznom strumom kod koga radiojodna terapija paradoksalno indukuje tipičnu Graves-ovu bolest. TRAb i TSAb koji su bili nedetektabilni pre radiojodne terapije, pojavljuju se nakon primene prve doze radiojoda i pokazuju dalji porast nakon druge doze. Prisustvo TPOAb kod pacijenata pre radiojodne terapije ukazivalo je na koegzistenciju fokalnog limfocitnog tiroidita. Autori zaključuju da kod pacijenata genetski podložnih tiroidnom autoimunitetu oslobađanje antigenih komponenti TSH-R iz oštećenih folikularnih ćelija radiojodnom terapijom, okida autoimuni odgovor na TSH-R (95).
Takamura i sar. na osnovu merenja nivoa TRAb kod pacijenata nakon totalne tireidektomije (TT) i suptotalne tiroidektomije (ST) zbog GB sugerišu TT kao izbor lečenja GB, posebno kod pacijentkinja sa visokim vrednostima TRAb-a koje žele da imaju potomstvo ili kod pacijenata sa EO. Naime, stopa normalizacije TRAb-a 3,5 i 7 godina nakon operacije značajno je viša u grupi sa TT nego u grupi sa ST (96).

  
     
     
 

ENDOKRINA OFTALMOPATIJA I TRAB

Kod pacijenata sa EGB suprimirani TSH i povišen TRAb (p-TRAb i h-TRAb) bili su prediktori hipertiroidizma. Takođe visoka prevalenca TRAb kod ovih pacijenata učvršćuje ulogu ovih AT u patogenezi tiroidne oftalmopatije (97).
Gerding i sar. nalaze direktnu korelaciju nivoa TRAb i kliničkih karakteristika EO merenim skorom kliničke aktivnosti (clinical activity score-CAS) (98).
Za razliku od predhodnih autora, Noh i sar. nalaze značajnu korelaciju TSAb, ali ne i TRAb i CAS, pa zaključuju da TSAb korelira sa oftalmopatijom, a TRAb sa hipertiroidizmom (99).

  
     
     
 

TRUDNOĆA I TRAB

Dve od svakih 1000 trudnoća komplikuju se sa GB. Zbog transplacentarnog porasta mejčinih AT koja stimulišu fetalnu TŽ vezujući se za TSH-R, oko 1% dece ovih majki rađa se sa hipertiroidizmom. Neonatalna tireotoksikoza (NT) nestaje kada se razgradi majčin TRAb. Klinički znaci obično nestaju tokom prvih četiri meseca života. Dijagnoza NT postavlja se sem nalazom povišenih TH i suprimiranog TSH i detekcijom TRAb u krvi novorođenčeta (100).
Tokom trudnoće nivoi TRAb i TSAb i TSBAb postepeno opadaju, ali kod svih pacijentkinja nakon porođaja rastu. Amino i sar. zaključuju da se poboljšanje GB tokom trudnoće dešava zbog pada nivoa TSAb a ne zbog pojave TSBAb (101).
Zakarija i sar. proučavajući pojavu hipertiroidizma kod troje dece, majke sa Graves-ovom bolešću, dolaze do pretpostavke da u serumu majke mogu biti prisutne tri vrste antitela na TSH-R u različitim koncentracijama i sa različitim afinitetom za svoje odgovarajuće Ag, a koji sa druge strane imaju različite kapacitete za ova antitela. Stoga, efekat bilo na tiroidnu stimulaciju ili vezivanje za TSH-receptor zavisiće od metaboličkog klirensa ovih antitela u novorođenčadi (102).
Interesantno: Brokken i sar. dolaze do pretpostavke da bi TRAb mogao direktno suprimirati TSH sekreciju nezavisno od nivoa tiroidnih hormona (TH), vezivanjem za TSH-R prisutan u adenohipofizi. Do sada je suprimiran nivo TSH više meseci po normalizaciji TH bio pripisivan sporom oporavku pituitarno-tiroidne osovine, međutim skoro je dokazano da adenohipofiza sadrži TSH-R preko kojeg sekrecija TSH može biti nishodno regulisana putem parakrine povratne sprege. U GB TRAb se takođe može vezati za ovaj receptor u adenohipofizi izazivajući kontinuiranu supresiju TSH (103, 104).
Ima izveštaja o prisustvu antitela na TSH u serumima pacijenata sa GB. Vrlo visoka koncentracija ovih AT može neutralisati TSAb. Ovo sugeriše mogućnost da bi TSAb mogla biti antiidiotipska AT na anti TSH antitelo ili obratno (105).

  
     
     
 

ZAKLJUČAK

TSH-R antitela su praktično patognomonična za GB. Prema mišljenju nekih autora, osnovna klinička primena TSH-R antitela nije potvrda dijagnoze GB već pokušaj da se predvidi odgovor na tireosupresivno medikamentno lečenje, jer ovi lekovi, između ostalog, direktno inhibišu stvaranje TSH-R antitela od strane tiroidnih Ly.106 (Tabela 2)
Anti TSH-R antitela su patofiziološki i klinički pokazatelji u autoimunim tiroidnim bolestima uopšte, a ne samo u GB. Detekcija ovih AT je korisna u cilju DG i praćenja bolesti. Međutim, prisustvo i titri ovih AT treba da se tumače u svetlu kliničkih i ostalih bioloških karakteristika svakog pacijenta (107,108).

Tabela 2. Kliničke indikacije za merenje TSH-R antitela
Potvrda autoimunog hipertiroidizma
Predviđanje odgovora GB na terapiju
Potvrda dijagnoze eutiroidne oftalmopatije
Predviđanje verovatnoće neonatalnog hiper¬tiroidizma i hipotiroidizma

 
     
     
 

LITERATURA

  1. Trbojević B. Tiroidna žlezda. Čip štampa Beograd, 1998.
  2. Paunković N, Paunković J. Autoimuna tireoidna stimulacija u hipertireozi. Megatrend, Beograd, 1997.
  3. Weetman AP. Grave's disease 1835-2002. Horm Res 2003; 59 Suppl 1: 114-8
  4. Saravanan P, Dayan CM. Thyroid autoantibodies. Endocrinol Metab Clin North Am 2001 Jun; 30(2): 315-37
  5. Harrison LC, Leedman PJ. The thyroid stimulating hormone receptor in human disease. Clin Biochem 1990; 23: 43-8
  6. Dumont JE, Takeuchi A, Lamy F. Thyroid control: an example of a complex cell regulation network. Adv Cyclic Nucleotide Res 1981; 14: 479-89
  7. Johnstone AP, Cridland JC, Da Costa CR, Nussey SS. A functional site on the human TSH receptor: a potential therapeutic target in Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59(4): 437
  8. Chambard M, Verrier B, Gabrion J. Polarization of thyroid cells in culture: evidence for the basolateral localozation of the iodide “pump” and the thyroid stimulating hormone receptor-adenyl cyclase complex. J Cell Biol 1983; 96: 1172-7
  9. Weetman AP, McGregor AM. Autoimmune thyroid disease: developments in our understanding. Endocr Rev 1984; 5: 309-55
  10. Burman KD, Baker JR. Immune mechanisms in Graves’ disease. Endocr Rev 1985; 6: 183-232
  11. Ginsberg J, Von Westarp C. Clinical applications of assays for thyrotropin-receptor antibodies in Grave’s disease. Can Med Assoc J 1986; 134: 1141-7
  12. Chen CR, Pichurin P, Nagayama Y, Latrofa F, Rapoport B, McLachlan SM. The thyrotropin receptor autoantigen in Graves disease is the culprit as well as the victim. J Clin Invest 2003; 111(12): 1897-904
  13. Kohn LD, Harii N. Thyrotropin receptor autoantibodies (TSHRAbs): epitopes, origins and clinical significance. Autoimmunity 2003; 36(6-7): 331-7
  14. Cundiff JG, Kaithamana S, Seetharamaiah GS, Baker JR, Prabhakar BS. Studies using recombinant fragments of human TSH receptor reveal apparent diversity in the binding specificities of antibodies that block TSH binding to its receptor or stimulate thyroid hormone production. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(9): 4254-60
  15. Cho BY. Clinical applications of TSH receptor antibodies in thyroid diseases. J Korean Med Sci (Korea 2002; 17(3): 293-301
  16. Kim WB, Chung HK, Park YJ, Park DJ, Lee HK, Cho BY. Clinical significance of classification of Graves' disease according to the characteristics of TSH receptor antibodies. Korean J Intern Med (Korea) 2001; 16(3): 187-200
  17. Kim TY, Park YJ, Park do J, Chung HK, Kim WB, Kohn LD, Cho BY. Epitope heterogeneity of thyroid-stimulating antibodies predicts long-term outcome in Graves' patients treated with antithyroid drugs. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(1): 117-24
  18. De Bruin TWA, Bussemaker JK, Heidema J. et al. Thyrotropin (TSH) Receptor Modulation by Specific TSH-Receptor Antibodies in Graves’ Disease. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 67: 676-681
  19. Zakarija M, McKenzie JM. Pregnancy-associated changes in the thyroid-stimulating antibody of Graves'disease and the relationship to neonatal hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab.1983; 57: 1036-40
  20. Matsuura N, Konishi J, Fujeida K. et al. TSH-receptor antibodies in the mothers with Graves' disease and outcome in their offspring. Lancet.1988; 2/9:14-7
  21. O'Donnel J, Trokoudes K, Silverberg J. et al. Thyrotropin displacement activity of serum immunoglobulins from patient with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab.1978; 46: 770-7
  22. Teng CS, Yeung RTT. Changes in thyroid stimulating antibody in Graves' disease treated with antithyroid drugs and its relatin to relapse: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab.1980; 50: 144-7
  23. Zakarija M, McKenzie JM, Banovac K. Clinical significance of assay of thyroid-stimulating antibody in Graves' disease. Annal Intern Med .1980; 93: 28-32
  24. Rapoport B, Greenspan FS, Filetti S. et al. Clinical expirience with a human thyroid cell bioassay for thyroid-stimulating immunoglobulis. J Clin Endocrinol Metab.1984; 58: 332-8
  25. Kasagi K, Iida Y, Hatabu H. et al. Evaluation of TSH-receptor antibodies as prognostic markers after cessation of antithyroid drug treatment in patients with Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh).1988; 117: 173-80
  26. Kasagi K, Tamai H, Morita T. et al. Role of thyrotropin receptor antibodies in the development of hyperthyroidism: follow-up studies on nine patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab.1989; 68: 1189-94
  27. Wallaschofski H; Paschke R. Detection of thyroid stimulating (TSAB)- and thyrotropin stimulation blocking (TSBAB) antibodies with CHO cell lines expressing different TSH-receptor numbers. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50(3): 365-72
  28. Paunković N, Miladinović J, Nikolić K. Radioreceptorski test za tireotropin – priprema i testiranje komponenti. Radiol Iugosl 1989; 23: 366-383
  29. Paunković N, Paunković J, Nikolić K. Optimizacija radioreceptorskog tetsa za antitela na receptore za TSH. Timoč Med Glas 1996; 21(1-4): 21-23
  30. Akamizu T. Monoclonal antibodies to thyroid specific autoantigens. Autoimmunity 2003; 36(6-7): 361-6
  31. Tada H, Izumi Y, Watanabe Y, TakanoT, Fukata S, Kuma K, Hidaka Y, Amino N. Blocking type anti-tSH receptor antibodies detected by radioreceptor assay in Graves' disease. Endocr J 2001; 48(6): 703-10
  32. Minich WB, Lenzner C, Bergmann A, Morgenthaler NG. A coated tube assay for the detection of blocking thyrotropin receptor autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(1): 352-6
  33. Minich WB, Lenzner C, Morgenthaler NG. Antibodies to TSH-receptor in thyroid autoimmune disease interact with monoclonal antibodies whose epitopes are broadly distributed on the receptor. Clin Exp Immunol 2004; 136(1): 129-36
  34. Morgenthaler NG, Minich WB, Willnich M, Bogusch T, Hollidt JM, Weglohner W, Lenzner C, Bergmann A. Affinity purification and diagnostic use of TSH receptor autoantibodies from human serum [In Process Citation] Mol Cell Endocrinol 2003; 212(1-2): 73-9
  35. Sanders J, Evans M, Premawardhana LD, Depraetere H, Jeffreys J, Richards T, Furmaniak J, Rees Smith B. Human monoclonal thyroid stimulating autoantibody. Lancet 2003; 362(9378): 126-8
  36. Giovanella L, Ceriani L, Garancini S. Evaluation of the 2nd generation radio-receptional assay for anti-TSH receptor antibodies (TRAb) in autoimmune thyroid diseases. Comparison with 1st generation and anti-thyroperoxidase antibodies (AbTPO). Q J Nucl Med 2001; 45(1): 115-9
  37. Massart C, Orgiazzi J, Maugendre D. Clinical validity of a new commercial method for detection of TSH-receptor binding antibodies in sera from patients with Graves' disease treated with antithyroid drugs. Clin Chim Acta 2001; 304(1-2): 39-47
  38. Giovanella L, Ceriani L, Garancini S. Clinical applications of the 2nd generation assay for anti-TSH receptor antibodies in Graves' disease. Evaluation in patients with negative 1st generation test. Clin Chem Lab Med 2001; 39(1): 25-8
  39. Meller J, Schreivogel I, Bergmann A, Morgenthaler N, Hufner M, Becker W. Clinical implications of a new TSH receptor antibody assay (DYNOtest TRAKhuman) in autoimmune thyroid diseases. Nuklearmedizin 2000; 39(1): 14-8
  40. Meller J, Schreivogel I, Bergmann A, Morgenthaler N, Hufner M, Becker W. Predictive value of thyrotropin receptor antibodies using the second generation TRAb human assay after radioiodine treatment in Graves' disease. Nuklearmedizin 2003; 42(2): 63-70
  41. Schott M, Feldkamp J, Bathan C, Fritzen R, Scherbaum WA, Seissler J. Detecting TSH-receptor antibodies with the recombinant TBII assay: technical and clinical evaluation. Horm Metab Res 2000; 32(10): 429-35
  42. Zophel K, Wunderlich G, Koch R, Franke WG. Measurement of thyrotropin receptor antibodies (TRAK) with a second generation assay in patients with Graves' disease. Nuklearmedizin 2000; 39(4): 113-20
  43. Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S, Weglohner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont JE, Schumm-Draeger PM, Bergmann A, Mann K, Vassart G, Usadel KH. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(1): 90-7
  44. Cardia MS, Lima N, Knobel M, Medeiros-Neto G. Evaluation of a coated-tube assay for antithyrotropin receptor antibodies in patients with graves' disease and other thyroid disorders [In Process Citation] Thyroid 2004; 14(4): 295-300
  45. Da Costa CR, Ross MS, Johnstone AP. Modulation of Graves' disease autoantibody stimulation of recombinant human thyrotrophin receptor. Clin Chim Acta 2003; 336(1-2): 39-44
  46. Zimmermann-Belsing T, Nygaard B, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U. Use of the 2nd generation TRAK human assay did not improve prediction of relapse after antithyroid medical therapy of Graves' disease. Eur J Endocrinol 2002; 146(2): 173-7
  47. Morgenthaler NG, Hodak K, Seissler J, Steinbrenner H, Pampel I, Gupta M, McGregor AM, Scherbaum WA, Banga JP. Direct binding of thyrotropin receptor autoantibody to in vitro translated thyrotropin receptor: a comparison to radioreceptor assay and thyroid stimulating bioassay. Thyroid 1999; 9(5): 466-75
  48. Paunkovic N, Paunkovic J. Diagnostic sensitivity of two radio receptor assay (TRAK Assay and TRAK Dyno human) for the detection of TSH-Receptor antibody. Nucl Med Rev. 2003; 6: 119-22
  49. Kasagi K, Konishi J, Arai K. et al. A sensitive and practical assay for thyroid-stimulating antibodies using crude immunoglobulin fractions precipitated with polyethylene glycol. J Clin Endocrinol Metab.1986; 62: 855-62
  50. Konishi J, Kasagi K, Iida Y. et al. Optimization an clinical assessement of radioreceptor assay for thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulins. Endocrinol Jpn.1987; 34: 13-20
  51. Morgenthaler NG. New assay systems for thyrotropin receptor antibodies. Curr Opin Endocrinol. 1999; 6: 251-260
  52. Morgenthaler NG, Bergmann A, Itaka M. Detection of low titre TBII in patients with Graves’ disease under treatment using recombinant human TSH-Receptor. Clin Endocrinol 2002; 57: 193-8
  53. Paunkovic N, Paunkovic J, Aleksic Z, Nikolic D, Aleksic A. TSH-receptor antibodies “negative Graves’ disease” – reevaluation of diagnosis. 27th Annual Meeting of the Europian Thyroid Association, Warsaw, 2001. J Endocrinol Invest 2001; 24(suppl 6): 90 (abstract 179)
  54. Meller J, Jauho A, Hufner M. et al. Disseminated thyroid autonomy of Graves’ disease: reevaluation by second generation TSH-Receptor antibody assay. Thyroid 2000; 10: 1073-9
  55. Vidal E, Antoine E, Nadalon S. et al. Antithyrotropin receptor antibodies in a series of Basedow's disease. Ann Med Interne (Paris).1988; 139: 331-335
  56. Paunkovic N, Miladinovic J, Pavlovic O. Determination of TSH-Receptor autoantibodies in different phases of Graves-Basedow's disease. Nucl Med .1986; 25: A 129
  57. Smith BR, Hall R. Thyroid-stimulating immunoglobulins in Graves' disease. Lancet. 1974; 11: 427-430
  58. Smith BR, Hall R.Measurement of thyrotropin receptor antibodies.Methods Enzymol.1981; 74: 405-420
  59. Villalta D, Orunesu E, Tozzoli R, Montagna P, Pesce G, Bizzaro N, Bagnasco M. Analytical and diagnostic accuracy of "second generation" assays for thyrotrophin receptor antibodies with radioactive and chemiluminescent tracers. J Clin Pathol 2004; 57(4): 378-82
  60. Kamijo K.TSH-receptor antibody measurement in patients with various thyrotoxicosis and Hashimoto's thyroiditis: a comparison of two two-step assays, coated plate ELISA using porcine TSH-receptor and coated tube radioassay using human recombinant TSH-receptor. Endocr J 2003; 50(1): 113-6
  61. Maugendre D, Massart C. Clinical value of a new TSH binding inihibitory activity assay using human TSH receptors in the follow-up of antithyroid drug treated.Graves' disease. Comparison with thyroid stimulating antibody bioassay. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 54(1): 89-96
  62. Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Laurberg P. TSH-receptor antibody measurement for differentiation of hyperthyroidism into Graves' disease and multinodular toxic goitre: a comparison of two competitive binding assays. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55(3): 381-90
  63. Morgenthaler NG, Nagata A, Katayama S, Bergmann A, Iitaka M. Detection of low titre TBII in patients with Graves' disease using recombinant human TSH receptor. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57(2): 193-8
  64. Kim WB, Chung HK, Park YJ, Park DJ, Tahara K, Kohn LD, Cho BY. The prevalence and clinical significance of blocking thyrotropin receptor antibodies in untreated hyperthyroid Graves' disease. Thyroid 2000; 10(7): 579-86
  65. Wallaschofski H, Kaczmarek M, Miehle K, Hentschel B, Paschke R. Differences between thyrotropin receptor antibody bioactivity and inhibition of 125I-bovine thyrotropin binding. Thyroid 2000; 10(10): 897-907
  66. Mori K, Ito S. Differential diagnosis of transient destructive thyroiditis fromhyperthyroid Graves' disease. Nippon Rinsho 1999; 57(8): 1899-903
  67. Paunković N, Paunković J. The significance of TSH receptor antibodies and thyroid microsomal antibodies in Graves' disease. Thyroidol Clin Exp 1998; 10: 13-17
  68. Hu YM, Liu W, Lu GH. Significance of combining tests of thyroid autoantibodies in differential diagnosis between Graves's disease and Hashimoto'shyperthyroidism. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003; 83(11): 940-2
  69. Meller J, Jauho A, Hufner M, Gratz S, Becker W. Disseminated thyroid autonomy or Graves' disease: reevaluation by a second generation TSH receptor antibody assay. Thyroid 2000; 10(12): 1073-9
  70. Kubo T, Toki J, Kado Y, Kurihara M, Moriwake T, Kanzaki S, Seino Y. Thyroid-stimulating antibody in a patient with euthyroid Graves' disease. Endocr J 2000; 47(2): 197-201
  71. Iitaka M, Morgenthaler NG, Momotani N, Nagata A, Ishikawa N, Ito K, Katayama S, Ito K. Stimulation of thyroid-stimulating hormone (TSH) receptor antibody production following painless thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60(1): 49-53
  72. Dunkelmann S, Wolf R, Koch A, Kittner C, Groth P, Schuemichen C. Incidence of radiation-induced Graves' disease in patients treated with radioiodine for thyroid autonomy before and after introduction of a high-sensitivity TSH receptor antibody assay .Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 19; 1619-7070
  73. Wallaschofski H, Orda C, Georgi P, Miehle K, Paschke R. Distinction between autoimmune and non-autoimmune hyperthyroidism by determination of TSH-receptor antibodies in patients with the initial diagnosis of toxic multinodular goiter. Horm Metab Res 2001; 33(8): 504-7
  74. Meng W. Diagnosis of hyperthyroidism. Diagnostik der Hyperthyreose. Z Arztl Fortbild Qualitatssich 2001; 95(1): 51-60
  75. Fujii S, Miwa U, Seta T, Ohoka T, Mizukami Y. Subacute thyroiditis with highly positive thyrotropin receptor antibodies and high thyroidal radioactive iodine uptake. Intern Med 2003; 42(8): 704-9
  76. Baldet L, Madec AM, Papachristou C. et al. Thyroid stimulating antibody: an index of thyroid stimulation in Graves' disease? Acta Ebdocrinol (Copenh). 1987; 116: 7-12
  77. Paunković N, Paunković J, Pavlović O. Procena autoimune stimulacije štitaste žlezde testom akumulacije 99m-Tc pertehnetata. Radiol Iugosl. 1991; 25:43-6
  78. Wilson R, McKillop JH, Perason DWM. et al. Relapse of Graves' disease after medical therapy:predictive velue of thyroidal technetium-99m uptake and serum thyroid stimulationg hormone receptor antibody levels. J Nucl Med.1985; 26: 1024-8
  79. Kasagi K, Hidaka A, Nakamura H. et al. Thyrotropin Receptor Antibodies in Hypotharoid Graves’ Disease. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 504-508.
  80. Kasagi K, Hidaka A, Endo K. et al. Fluctutating Thyroid Function Depending on the Balance between Stimulating and Blocking Types of TSH-Receptor Antibodies: A case report. Thyroid 1993; 3: 315-318.
  81. Glinoer D, de Nayer P, Bex M. Effects of l-thyroxine administration, TSH-receptor antibodies and smoking on the risk of recurrence in Graves' hyperthyroidism treated with antithyroid drugs: a double-blind prospective randomized study. Eur J Endocrinol 2001; 144(5): 475-83
  82. Nedrebo BG, Holm PI, Uhlving S, Sorheim JI, Skeie S, Eide GE, Husebye ES, Lien EA, Aanderud S. Predictors of outcome and comparison of different drug regimens for the prevention of relapse in patients with Graves' disease. Eur J Endocrinol 2002; 147(5): 583-9
  83. Takasu N, Yamashiro K, Komiya I, Ochi Y, Sato Y, Nagata A. Remission of Graves' hyperthyroidism predicted by smooth decreases of thyroid-stimulating antibody and thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin during antithyroid drug treatment. Thyroid 2000; 10(10): 891-6
  84. Raber W, Kmen E, Waldhausl W, Vierhapper H. Medical therapy of Graves' disease: effect on remission rates of methimazole alone and in combination with triiodothyronine. Eur J Endocrinol 2000; 142(2): 117-24
  85. Paunković N, Paunković J, Pavlović O. Values of TSH receptor autoantibodies in patients with treated Graves' disease. Radiol Iugosl 1991; 25: 319-23
  86. Bojarska-Szmygin A, Ciechanek R. Antibodies against TSH receptors (TRAb) as indicators in prognosing the effectiveness of Tiamazol therapy for Grave's Disease. Wiad Lek 2003; 56(7-8): 303-7
  87. Lavard L, Perrild H, Jacobsen BB, Hoier-Madsen M, Bendinelli G, Vitti P. Prevalence of thyroid peroxidase, thyroglobulin and thyrotropin receptor antibodies in a long-term follow-up of juvenile Graves disease. Autoimmunity 2000; 32(3): 167-72
  88. Schott M, Morgenthaler NG, Fritzen R, Feldkamp J, Willenberg HS, Scherbaum WA, Seissler J. Levels of Autoantibodies against Human TSH Receptor Predict Relapse of Hyperthyroidism in Graves' Disease [In Process Citation] Horm Metab Res 2004; 36(2): 92-6
  89. Tada H, Mizuta I, Takano T, Tatsumi KI, Izumi Y, Hidaka Y, Amino N. Blocking-type anti-TSH receptor antibodies and relation to responsiveness to antithyroid drug therapy and remission in Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58(4): 403-8
  90. Takaichi Y, Tamai H, Honda K. et al. The Significance of Antithyroglobulin and Antithyroidal Microsomal Antibodies in Patients with Hyperthyroidism due to Graves' Disease Treated with Antithyroidal Drugs. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 1097-1101.
  91. Seissler J, Wagner S, Schott M, Lettmann M, Feldkamp J, Scherbaum WA, Morgenthaler NG. Low frequency of autoantibodies to the human Na(+)/I(-) symporter in patients with autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(12): 4630-4
  92. Gossage AAR, Crawley JCW, Copping D. et al. Graves' Disease: Thyroid Function and Immunologic Activity. J Nucl Med 1982; 23 (11): 973-977.
  93. Wilson R, McKillop JH, Black E. et al. Early prediction of hypothyroidism following 131I treatment for Graves' disease. Eur J Nucl Med. 1988; 14: 180-3
  94. Chiovato L, Santini F, Vitti P. et al. Appearance of thyroid stimulating antibody and Graves' disease after rdioiodine therpy for toxic nodular goitre. Clin Endocrinol. 1994; 40: 803-6
  95. Takamura Y, Nakano K, Uruno T, Ito Y, Miya A, Kobayashi K, Yokozawa T, Matsuzuka F, Kuma K, Miyauchi A. Changes in Serum TSH Receptor Antibody (TRAb) Values in Patients with Graves' Disease after Total or Subtotal Thyroidectomy Endocr J 2003; 50(5): 595-601
  96. Khoo DH, Eng PH, Ho SC, Tai ES, Morgenthaler NG, Seah LL, Fong KS, Chee SP, Choo CT, Graves' ophthalmopathy in the absence of elevated free thyroxine and triiodothyronine levels: prevalence, natural history, and thyrotropin receptor antibody levels. Thyroid 2000; 10(12): 1093-100
  97. Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF. Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52(3): 267-71
  98. Noh JY, Hamada N, Inoue Y, Abe Y, Ito K, Ito K. Thyroid-stimulating antibody is related to Graves' ophthalmopathy, but thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin is related to hyperthyroidism in patients with Graves' disease. Thyroid 2000; 10(9): 809-13
  99. Guerin B, Vautier V, Boin-Gay V, Estrade G, Choulot JJ, Doireau V. Severe neonatal hyperthyroidism which reveals a maternal Graves' disease. Ann Endocrinol (Paris) 2004; 65(2): 125-30
  100. Amino N, Izumi Y, Hidaka Y, Takeoka K, Nakata Y, Tatsumi KI, Nagata A, Takano T. No increase of blocking type anti-thyrotropin receptor antibodies during pregnancy in patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5871-4
  101. Zakarija M, Garcia A, McKenzie JM. Studies on multiple cell membrane-directed antibodies in Graves' disease. J Clin Invest. 1985; 76: 1885-91
  102. Brokken LJ, Scheenhart JW, Wiersinga WM, Prummel MF. Suppression of serum TSH by Graves' Ig: evidence for a functional pituitary TSH receptor. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(10): 4814-7
  103. Brokken LJ, Wiersinga WM, Prummel MF. Thyrotropin receptor autoantibodies are associated with continued thyrotropin suppression in treated euthyroid Graves' disease patients. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(9): 4135-8
  104. Ochi Y, Kajita Y, Hamazu M, Nagata A. Interaction of thyroid-stimulating antibody with Graves' thyroid-stimulating hormone-binding antibody. Horm Res 2003; 59(5): 222-8
  105. Ratanachaiyavong S, McGregor AM. Immunosuppressive effects of antithyroid drugs. Clin Endocrinol Metab 1985; 14: 449-66
  106. Orgiazzi J. Anti-TSH receptor antibodies in clinical practice. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29(2): 339-55
  107. Tamai H, Hirota Y, Kasagi K et al. The Mechanism of Spontaneous Hypothyreodism in Patients with Grvaes’ Disease after Antithyroid Drug Treatment. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 718-722.
  
     
  Adresa autora:
Aleksandar Aleksić
Nikole Pašića 83A 2/2, 19000 Zaječar
e-mail: lukaal@ptt.yu

Rad primljen 10.08.2004.
Rad prihvaćen 26.08.2004.
Elektronska verzija objavljena 18.09.2004. 		 
                 
[ Home ] [ Gore/Up ][ <<< ] [ >>> ]
Infotrend Crea(c)tive Design Revised: 20 May 2009